Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:
a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles;
b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États membres concernés;
c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 41; toutefois, l'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 48;
d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'autorité compétente de l'État membre concerné;
e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;
f) de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments et d’utiliser seulement des substances actives fabriquées conformément aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives. À cette fin, le titulaire de l’autorisation de fabrication vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le titulaire de l’autorisation de fabrication procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu de la présente directive, par l’intermédiaire d’une entité agissant en son nom, par contrat.
Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les excipients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées. Cette détermination est effectuée sur la base d’une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices applicables visées à l’article 47, cinquième alinéa. Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d’autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l’utilisation prévue des excipients, et de précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le titulaire de l’autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa;
g) d’informer immédiatement l’autorité compétente et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l’être, que ces produits soient distribués via la chaîne d’approvisionnement légale ou par des moyens illégaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l’information;
h) de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui il obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis;
i) de vérifier l’authenticité et la qualité des substances actives et des excipients.