1. NOTIFICATION PAR L'INVESTIGATEUR DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES GRAVES AU PROMOTEUR
1. L'investigateur n'est pas tenu de suivre activement les participants qu'il a traités pour détecter des événements indésirables une fois l'essai clinique terminé, sauf indication contraire dans le protocole.
2. NOTIFICATION PAR LE PROMOTEUR À L'AGENCE DES SUSPICIONS D'EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES ET INATTENDUS (SUSAR) CONFORMÉMENT À L'ARTICLE 42
2. 1. Événements indésirables et causalité
2. Les erreurs médicamenteuses, les grossesses et les utilisations non prévues dans le protocole, y compris la mauvaise utilisation ou l'abus du produit, sont soumises aux mêmes obligations de notification que les effets indésirables.
3. Afin de déterminer si un événement indésirable constitue un effet indésirable, il y a lieu d'examiner s'il est raisonnablement possible d'établir un lien de causalité entre l'événement et le médicament expérimental, sur la base de l'analyse des éléments de preuve disponibles.
4. En l'absence d'informations sur la causalité de la part de l'investigateur effectuant la notification, le promoteur consulte celui-ci et l'encourage à émettre un avis sur cette question. L'importance du lien de causalité établi par l'investigateur dans son évaluation n'est pas minimisée par le promoteur. Si le promoteur se trouve en désaccord avec l'évaluation du lien de causalité fournie par l'investigateur, l'avis de l'investigateur et celui du promoteur sont tous deux joints au rapport.
2. 2. Caractère «attendu» ou «inattendu» et informations de référence sur la sécurité
5. Afin de déterminer si un événement indésirable est inattendu, il y a lieu d'examiner si l'événement apporte des informations significatives sur la spécificité, l'augmentation de la fréquence ou la sévérité d'un effet indésirable grave connu et déjà documenté.
6. Le caractère attendu d'un effet indésirable est établi par le promoteur dans les informations de référence sur la sécurité (IRS). Il est déterminé sur la base d'événements observés précédemment avec la substance active et non sur la base des propriétés pharmacologiques escomptées d'un médicament ou des événements liés à la maladie du participant.
7. Les IRS sont incluses dans le résumé approuvé des caractéristiques du produit ou dans la BI. La lettre d'accompagnement fait référence à l'emplacement des IRS dans le dossier de demande. Si le médicament expérimental est autorisé dans plusieurs États membres concernés avec des résumés approuvés des caractéristiques du produit différents, le promoteur sélectionne en tant qu'IRS le résumé le plus adapté eu égard à la sécurité des participants.
8. Les IRS peuvent changer au cours d'un essai clinique. Aux fins de la notification des suspicions d'effets indésirables graves et inattendus (SUSAR), la version des IRS qui s'applique est celle en vigueur au moment de l'apparition des SUSAR. Par conséquent, toute modification des IRS a une incidence sur le nombre d'effets indésirables à notifier en tant que SUSAR. Pour les IRS applicables aux fins du rapport annuel de sécurité, voir la section 3 de la présente annexe.
9. Si des informations sur le caractère attendu de certains événements ont été fournies par l'investigateur effectuant la notification, elles sont prises en compte par le promoteur.
2. 3. Informations pour la notification des SUSAR
10. Les informations comprennent au minimum:
a) un numéro UE d'essai en cours de validité;
b) le numéro d'étude du promoteur;
c) un code de participant identifiable;
d) un notifiant identifiable;
e) une SUSAR;
f) un médicament expérimental suspect (y compris le nom-code de la substance active);
g) une évaluation de la causalité.
11. En outre, afin que la notification puisse être traitée électroniquement de manière adéquate, les informations administratives suivantes sont fournies:
a) l'identifiant unique du rapport de sécurité (dossier) de l'expéditeur;
b) la date de réception des informations initiales provenant de la source primaire;
c) la date de réception des informations les plus récentes;
d) le numéro d'identification mondial unique du dossier;
e) l'identifiant de l'expéditeur.
2. 4. Rapports de suivi des SUSAR
12. Si la notification initiale d'une SUSAR visée à l'article 42, paragraphe 2, point a), (ayant entraîné la mort ou mettant en danger la vie du participant) est incomplète, par exemple si le promoteur n'a pas fourni toutes les informations dans un délai de sept jours, le promoteur dispose d'un délai supplémentaire de huit jours pour présenter un rapport complété fondé sur les informations initiales.
13. Le délai de notification initiale (jour 0 = Di 0) commence à courir dès que le promoteur reçoit les informations contenant les critères minimaux de notification.
14. Si de nouvelles informations importantes sur un dossier qui a déjà été notifié sont communiquées au promoteur, le décompte recommence au jour zéro, c'est-à-dire à la date de réception des nouvelles informations. Ces informations sont notifiées au moyen d'un rapport de suivi dans un délai de quinze jours.
15. Si la notification initiale d'une SUSAR visée à l'article 42, paragraphe 2, point c), (considérée initialement comme n'entraînant pas la mort ou ne mettant pas en danger la vie du participant mais qui s'avère entraîner la mort ou mettre en danger la vie du participant) est incomplète, un rapport de suivi est élaboré dès que possible, mais dans un délai maximal de sept jours à compter du moment où la réaction ayant entraîné la mort ou mis en danger la vie du participant a été observée pour la première fois. Le promoteur dispose d'un délai supplémentaire de huit jours pour transmettre un rapport complet.
16. Dans les cas où une SUSAR a entraîné la mort ou mis en danger la vie du participant alors qu'elle n'était pas considérée initialement comme entraînant la mort ou mettant en danger la vie du participant, un rapport combiné est élaboré si la notification initiale n'a pas encore été présentée.
2. 5. Administration de traitement comportant une levée de l'insu
17. Au cours d'un essai clinique, l'investigateur ne doit lever l'insu sur le traitement administré à un participant que si la levée de l'insu est pertinente pour la sécurité du participant.
18. Lorsqu'il notifie une SUSAR à l'Agence, le promoteur lève uniquement l'insu sur le traitement administré au participant concerné par la SUSAR.
19. Si un événement est susceptible d'être une SUSAR, le promoteur ne lève l'insu que pour le participant concerné. L'insu est maintenu pour les autres personnes responsables de la conduite de l'essai clinique (tels que les membres de la direction, les vérificateurs et les investigateurs) et pour les personnes chargées de l'analyse des données et de l'interprétation des résultats à la fin de l'essai clinique, telles que le personnel chargé de la biométrie.
20. Les informations après la levée de la procédure d'insu ne sont accessibles qu'aux personnes devant nécessairement être impliquées dans l'élaboration des notifications de sécurité adressées à l'Agence, aux comités de surveillance indépendants (CSI) ou aux personnes effectuant en permanence des évaluations de la sécurité au cours de l'essai clinique.
21. Toutefois, pour les essais cliniques réalisés sur des maladies engendrant des taux élevés de morbidité et de mortalité, dans lesquels les paramètres d'efficacité peuvent également être des SUSAR, ou lorsque la mortalité ou une autre conséquence «grave» pouvant potentiellement être notifiée en tant que SUSAR représente le paramètre d'efficacité d'un essai clinique, l'intégrité de l'essai clinique peut être compromise si l'insu est systématiquement levé. Dans de telles circonstances, et dans des circonstances similaires, le promoteur met en évidence dans le protocole les événements graves qui doivent être traités comme s'ils étaient liés à la maladie et ne sont pas soumis à une levée systématique de l'insu ni à une notification immédiate.
22. Si, après une levée de l'insu, un événement s'avère être une SUSAR, les règles de notification des SUSAR visées à l'article 42 et dans la section 2 de la présente annexe s'appliquent.
3. RAPPORT ANNUEL SUR LA SÉCURITÉ ÉTABLI PAR LE PROMOTEUR
23. Le rapport comprend, dans une annexe, les IRS effectives au début de la période couverte par le rapport.
24. Les IRS effectives au début de la période couverte par le rapport servent d'IRS au cours de cette même période.
25. Si des changements notables sont apportés aux IRS durant la période couverte par le rapport, ceux-ci sont énumérés dans le rapport annuel de sécurité. En outre, dans ce cas, les IRS révisées sont présentées dans une annexe du rapport, en sus des IRS effectives au début de la période couverte par le rapport. En dépit des changements apportés aux IRS, les IRS effectives au début de la période couverte par le rapport servent d'IRS au cours de cette même période.