INVESTIGATIONS CLINIQUES
CHAPITRE I
EXIGENCES GÉNÉRALES
1. Principes éthiques
Toutes les étapes de l'investigation clinique, depuis la réflexion initiale sur la nécessité et la justification de l'étude jusqu'à la publication des résultats, respectent des principes éthiques reconnus.
2. Méthodes
2. 1.
Les investigations cliniques sont conduites selon un protocole d'investigation approprié correspondant au dernier état de la science et de la technique et défini de manière à confirmer ou à réfuter les allégations du fabricant concernant la sécurité, les performances et les aspects relatifs au rapport bénéfice/risque des dispositifs visés à l'article 62, paragraphe 1. Les investigations cliniques comportent un nombre d'observations suffisant pour garantir la validité scientifique des conclusions. Les raisons du choix de la conception et de la méthode statistique sont exposées comme prévu au chapitre II, section 3.6, de la présente annexe.
2. 2.
Les procédures utilisées pour conduire l'investigation clinique sont adaptées au dispositif faisant l'objet d'une investigation.
2. 3.
Les méthodologies de recherche utilisées pour conduire les investigations cliniques sont adaptées au dispositif faisant l’objet d’une investigation.
2. 4.
Les investigations cliniques sont conduites conformément au protocole d'investigation clinique auprès d'un nombre suffisant d'utilisateurs auxquels le dispositif est destiné et dans un environnement clinique qui soit représentatif des conditions normales d'utilisation du dispositif prévues dans la population de patients visée. Les investigations cliniques sont conformes au plan d'évaluation clinique visé à l'annexe XIV, partie A.
2. 5.
Toutes les caractéristiques techniques et fonctionnelles pertinentes du dispositif, en particulier celles relatives à la sécurité et aux performances, et leurs résultats cliniques escomptés sont correctement pris en compte lors de la conception de l’investigation. Une liste des caractéristiques techniques et fonctionnelles du dispositif et des résultats cliniques escomptés est fournie.
2. 6.
Les critères d'évaluation de l'investigation clinique portent sur la destination, les bénéfices cliniques, les performances et la sécurité du dispositif. Ils sont déterminés et évalués au moyen de méthodologies scientifiquement valides. Le critère d’évaluation primaire est adapté au dispositif et pertinent sur le plan clinique.
2. 7.
Les investigateurs ont accès aux données techniques et cliniques relatives au dispositif. Le personnel qui participe à la conduite d'une investigation reçoit les instructions et la formation adéquates au sujet de la bonne utilisation du dispositif faisant l'objet d'une investigation et en ce qui concerne le protocole d'investigation clinique et les bonnes pratiques cliniques. Cette formation, organisée au besoin par le promoteur, fait l'objet d'une vérification et est correctement documentée.
2. 8.
Le rapport sur l'investigation clinique, signé par l'investigateur, contient une évaluation critique de toutes les données obtenues au cours de l'investigation clinique, y compris les éventuelles constatations négatives.
CHAPITRE II
DOCUMENTATION RELATIVE À LA DEMANDE D'INVESTIGATION CLINIQUE
Pour les dispositifs faisant l'objet d'une investigation relevant de l'article 62, le promoteur élabore et introduit la demande conformément à l'article 70, accompagnée des documents énumérés ci-après.
1. Formulaire de demande
Le formulaire de demande est dûment complété et contient ce qui suit:
1. 1. le nom, l'adresse et les coordonnées du promoteur et, s'il y a lieu, ceux de sa personne de contact ou de son représentant légal conformément à l'article 62, paragraphe 2, qui est établi dans l'Union;
1. 2. s'ils sont différents de ceux de la section 1.1, le nom, l'adresse et les coordonnées du fabricant du dispositif destiné à faire l'objet de l'investigation clinique et, s'il y a lieu, ceux de son mandataire;
1. 3. l'intitulé de l'investigation clinique;
1. 4. le statut de la demande d'investigation clinique (première demande, réintroduction de la demande, modification significative, etc.);
1. 5. les détails et/ou les références du plan d'évaluation clinique;
1. 6. s'il s'agit de la réintroduction d'une demande relative à un dispositif pour lequel une demande a déjà été introduite, la ou les dates et le ou les numéros de référence de la demande précédente ou, en cas de modification significative, la référence de la demande initiale. Le promoteur met en évidence toutes les modifications par rapport à la demande précédente, en les justifiant, et indique notamment si des modifications ont été apportées pour répondre aux conclusions d’examens précédents de l’autorité compétente ou du comité d’éthique;
1. 7. si la demande est introduite parallèlement à une demande d'essai clinique conformément au règlement (UE) no 536/2014, la référence au numéro d'enregistrement officiel de l'essai clinique;
1. 8. la mention des États membres et des pays tiers dans lesquels l'investigation clinique doit être menée dans le cadre d'une étude multicentrique ou multinationale au moment de la demande;
1. 9. une description succincte du dispositif faisant l'objet d'une investigation, sa classification et d'autres informations nécessaires aux fins de l'identification du dispositif et du type de dispositif;
1. 10. des informations sur la présence éventuelle dans le dispositif d'une substance médicamenteuse, y compris un dérivé du sang ou plasma humain, ou sur la fabrication éventuelle du dispositif à l'aide de tissus ou cellules d'origine humaine ou animale non viables ou de dérivés de ceux-ci;
1. 11. un résumé du protocole d'investigation clinique indiquant le ou les objectifs de l'investigation clinique, le nombre et le sexe des participants, les critères de sélection des participants, la présence éventuelle de participants de moins de 18 ans, la conception de l'investigation, notamment s’il s’agit d’une étude contrôlée et/ou randomisée, ainsi que les dates prévues du début et de la fin de l’investigation clinique;
1. 12. le cas échéant, des informations sur un dispositif comparateur, sa classification et d'autres informations nécessaires aux fins de l'identification du dispositif comparateur;
1. 13. des éléments de preuve fournis par le promoteur, indiquant que l'investigateur et le site d'investigation sont aptes à la conduite de l'investigation clinique selon le protocole d'investigation clinique;
1. 14. des indications concernant la date prévue pour le début de l'investigation et sa durée envisagée;
1. 15. des informations permettant d'identifier l'organisme notifié, si celui-ci est déjà impliqué au stade de la demande d'investigation clinique;
1. 16. la confirmation que le promoteur est conscient que l'autorité compétente peut contacter le comité d'éthique qui évalue ou a évalué la demande; et
1. 17. la déclaration visée à la section 4.1.
2. Brochure pour l'investigateur
La brochure pour l'investigateur contient les données cliniques et non cliniques sur le dispositif faisant l'objet d'une investigation qui sont utiles à l'investigation et disponibles au moment de la demande. Toute mise à jour de la brochure pour l'investigateur ou toute autre information utile ultérieure est portée en temps voulu à l'attention des investigateurs. La brochure pour l'investigateur est clairement identifiée et contient notamment ce qui suit:
2. 1. les données d'identification et la description du dispositif, et notamment des informations sur la destination, la classification en fonction des risques et la règle de classification applicable prévue à l'annexe VIII, la conception et la fabrication du dispositif et la référence aux générations précédentes et similaires du dispositif;
2. 2. les instructions du fabricant concernant l'installation, la maintenance, le maintien des normes d'hygiène et l'utilisation, notamment les conditions de stockage et de manipulation, ainsi que, dans la mesure où ces informations sont disponibles, les données devant figurer sur l'étiquette et la notice d'utilisation devant être fournie avec le dispositif lors de sa mise sur le marché; en outre, des informations sur toute formation requise;
2. 3. une évaluation préclinique fondée sur les données des essais précliniques et les données expérimentales pertinentes, notamment sur les calculs de conception, les essais in vitro, les essais ex vivo, les essais sur des animaux, les essais mécaniques ou électriques, les essais de fiabilité, la validation de la stérilisation, la vérification et la validation de logiciels, les essais de performances, l'évaluation de la biocompatibilité et de la sécurité biologique, le cas échéant;
2. 4. les données cliniques existantes, provenant notamment:
— de la littérature scientifique pertinente relative à la sécurité, aux performances, aux bénéfices cliniques pour les patients, aux caractéristiques de conception et à la destination du dispositif et/ou de dispositifs équivalents ou similaires,
— d'autres données cliniques pertinentes disponibles relatives à la sécurité, aux performances, aux bénéfices cliniques pour les patients, aux caractéristiques de conception et à la destination de dispositifs équivalents ou similaires du même fabricant, dont la durée de présence sur le marché et un examen des éléments liés aux performances, au bénéfice clinique et à la sécurité ainsi que les mesures correctives éventuellement prises;
2. 5. un résumé de l'analyse bénéfice/risque et de la gestion des risques, et notamment des informations sur les risques connus ou prévisibles, les effets secondaires indésirables, les contre-indications et les mises en garde;
2. 6. dans le cas des dispositifs incorporant une substance médicamenteuse, y compris un dérivé du sang ou plasma humain ou des dispositifs fabriqués à l'aide de tissus ou cellules d'origine humaine ou animale non viables, ou de leurs dérivés, des informations détaillées sur la substance médicamenteuse ou sur les tissus, les cellules ou leurs dérivés, ainsi que sur le respect des exigences générales en matière de sécurité et de performances et sur la gestion des risques particuliers posés par la substance ou par les tissus, les cellules ou leurs dérivés, ainsi que des éléments de preuve concernant la valeur ajoutée que présente l'incorporation de ces substances en termes de bénéfice clinique et/ou de sécurité du dispositif;
2. 7. une liste détaillant le respect des exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I, y compris des normes et des spécifications communes appliquées, en totalité ou en partie, ainsi qu'une description des solutions retenues pour satisfaire aux exigences générales en matière de sécurité et de performances, dans la mesure où ces normes et spécifications communes n'ont pas été respectées, ou ne l'ont été que partiellement, ou en l'absence de normes et spécifications;
2. 8. une description détaillée des procédures cliniques et des essais diagnostiques utilisés au cours de l'investigation clinique et, notamment, des informations sur tout écart par rapport à la pratique clinique courante.
3. Protocole d’investigation clinique
Le protocole d’investigation clinique présente la justification, les objectifs, la conception et la méthodologie, la surveillance, la conduite de l’investigation clinique, la documentation de ses résultats et la méthode d’analyse la concernant. Il contient notamment les informations énoncées dans la présente annexe. Si une partie de ces informations est fournie dans un document distinct, le protocole en fait état.
3. 1. Généralités
3. 1.1.
Numéro d'investigation unique de l'investigation clinique visé à l'article 70, paragraphe 1.
3. 1.2.
Données d'identification du promoteur — nom, adresse et coordonnées du promoteur et, s'il y a lieu, ceux de la personne de contact/du représentant légal du promoteur conformément à l'article 62, paragraphe 2, qui est établi dans l'Union.
3. 1.3.
Informations sur l'investigateur principal sur chaque site d'investigation, sur l'investigateur coordonnateur pour l'investigation en question, l'adresse de chaque site d'investigation et les coordonnées d'urgence de l'investigateur principal sur chaque site. Les rôles, responsabilités et qualifications des différents types d'investigateurs sont précisés dans le protocole d'investigation clinique.
3. 1.4.
Brève description des modalités de financement de l'investigation clinique et de l'accord conclu entre le promoteur et le site.
3. 1.5.
Scénario général de l'investigation clinique, dans une langue officielle de l'Union définie par l'État membres concerné.
3. 2.
Données d'identification et description du dispositif, notamment sa destination, son fabricant, sa traçabilité, la population cible, les matériaux entrant en contact avec le corps humain, les interventions médicales ou chirurgicales associées à son utilisation et la formation nécessaire et l'expérience tirée de son utilisation, l'examen de la documentation générale, l'état de l'art concernant les soins cliniques dans le domaine d'application concerné et les bénéfices escomptés du nouveau dispositif.
3. 3.
Risques et bénéfices cliniques du dispositif à examiner, avec justification des résultats cliniques correspondants escomptés dans le protocole d'investigation clinique.
3. 4.
Description du bien-fondé de l'investigation clinique dans le cadre de l'état de l'art dans le domaine de la pratique clinique.
3. 5.
Objectifs et hypothèses de l'investigation clinique.
3. 6.
Conception de l'investigation clinique, avec éléments de preuve de sa robustesse et de sa validité scientifiques.
3. 6.1.
Informations générales, comme le type d'investigation et les raisons justifiant ce choix, les critères de son évaluation et ses variables, tels qu'exposés dans le plan d'évaluation clinique.
3. 6.2.
Informations sur le dispositif faisant l'objet d'une investigation, sur tout dispositif comparateur et sur tout autre dispositif ou traitement destiné à être utilisé pour l'investigation clinique.
3. 6.3.
Informations sur les participants, les critères de sélection, la taille de la population visée par l'investigation et sa représentativité par rapport à la population cible et, le cas échéant, sur les participants vulnérables tels que des enfants, des femmes enceintes, des personnes immunodéficientes ou des personnes âgées.
3. 6.4.
Détails des mesures à prendre pour réduire au minimum le biais, tel que la randomisation, et gestion des facteurs de confusion potentiels.
3. 6.5.
Description des procédures cliniques et des méthodes diagnostiques relatives à l'investigation clinique et, notamment, mise en évidence de tout écart par rapport à la pratique clinique courante.
3. 6.6.
Plan de surveillance.
3. 7.
Considérations statistiques, avec justification, y compris un calcul de la puissance statistique de la taille de l'échantillon, le cas échéant.
3. 8.
Gestion des données.
3. 9.
Informations sur les modifications éventuellement apportées au protocole d'investigation clinique.
3. 10.
Politique en matière de suivi et de gestion de tout écart par rapport au protocole d'investigation clinique sur le site d'investigation et interdiction claire du recours à toute dérogation au protocole.
3. 11.
Responsabilité concernant le dispositif, notamment en matière de contrôle de l'accès à celui-ci, de suivi de l'utilisation de celui-ci dans le cadre de l'investigation clinique et de retour des dispositifs inutilisés, arrivés à expiration ou présentant un dysfonctionnement.
3. 12.
Déclaration de conformité avec les principes éthiques reconnus applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains et avec les principes des bonnes pratiques cliniques en matière d'investigations cliniques des dispositifs, ainsi qu'avec les exigences de la réglementation applicables.
3. 13.
Description de la procédure de consentement éclairé.
3. 14.
Notification des problèmes de sécurité, y compris l'indication des événements indésirables et événements indésirables graves et des défectuosités de dispositifs, et procédures et délais de notification.
3. 15.
Critères et procédures de suivi des participants après la fin, l'interruption temporaire ou l'arrêt anticipé d'une investigation clinique et de suivi des participants qui ont retiré leur consentement, ainsi que procédures à l'égard des participants qui échappent au suivi. En ce qui concerne les dispositifs implantables, ces procédures portent au minimum sur la traçabilité.
3. 16.
Description des modalités de prise en charge des participants une fois leur participation à l'investigation clinique terminée, lorsque des soins supplémentaires sont nécessaires du fait de leur participation à l'investigation clinique et s'ils diffèrent des soins normalement attendus eu égard à l'affection concernée.
3. 17.
Politique en matière d’élaboration du rapport sur l’investigation clinique et de publication des résultats conformément aux exigences légales et aux principes éthiques visés au chapitre I, section 1.
3. 18.
Liste des caractéristiques techniques et fonctionnelles du dispositif, signalant spécifiquement celles qui relèvent de l'investigation.
3. 19.
Bibliographie.
4. Autres informations
4. 1.
Déclaration signée par la personne physique ou morale responsable de la fabrication du dispositif faisant l'objet d'une investigation, selon laquelle le dispositif en question est conforme aux exigences générales en matière de sécurité et de performances indépendamment des aspects relevant de l'investigation clinique et selon laquelle, en ce qui concerne ces aspects, toutes les précautions ont été prises pour protéger la santé et la sécurité du participant.
4. 2.
Lorsque le droit national le prévoit, copie du ou des avis du ou des comités d'éthique concernés. Lorsque le droit national n'exige pas l'avis ou les avis du ou des comités d'éthique au moment de la présentation de la demande, une copie du ou des avis est transmise dans les plus brefs délais.
4. 3.
Preuve de la souscription d'une assurance ou de l'affiliation à un régime d'indemnisation des participants en cas de blessure, conformément à l'article 69 et au droit national correspondant.
4. 4.
Documents à utiliser aux fins de l'obtention d'un consentement éclairé, y compris la fiche d'information du patient et le document relatif au consentement éclairé.
4. 5.
Description des dispositions prises pour respecter les règles en matière de protection et de confidentialité des données à caractère personnel, notamment:
— des dispositions organisationnelles et techniques qui seront mises en œuvre pour éviter l'accès non autorisé, la divulgation, la diffusion, l'altération ou la perte d'informations et de données à caractère personnel traitées,
— une description des mesures qui seront mises en œuvre pour garantir la confidentialité des informations et des données à caractère personnel des participants, et
— une description des mesures qui seront mises en œuvre en cas d'atteinte à la sécurité des données, afin d'en atténuer les éventuels effets indésirables.
4. 6.
Description complète de la documentation technique disponible, par exemple celle relative à la gestion/l'analyse des risques ou des rapports d'essais spécifiques, à présenter sur demande à l'autorité compétente chargée de l'examen d'une demande.
CHAPITRE III
AUTRES OBLIGATIONS DU PROMOTEUR
1. Le promoteur s’engage à tenir à la disposition des autorités nationales compétentes toutes les pièces justificatives des documents visés au chapitre II de la présente annexe. Si le promoteur n'est pas la personne physique ou morale responsable de la fabrication du dispositif faisant l'objet d'une investigation, cette obligation peut être remplie par ladite personne au nom du promoteur.
2. Le promoteur a conclu un accord garantissant que les événements indésirables graves ou tout autre événement visé à l'article 80, paragraphe 2, lui sont notifiés en temps utile par le ou les investigateurs.
3. Les documents mentionnés dans la présente annexe sont conservés pour une durée d'au moins dix ans après la fin de l'investigation clinique concernant le dispositif en question ou, si le dispositif est ensuite mis sur le marché, d'au moins dix ans après la mise sur le marché du dernier dispositif. Dans le cas des dispositifs implantables, cette durée est d'au moins quinze ans.
Chaque État membre exige que ces documents soient tenus à la disposition des autorités compétentes pour la durée visée au premier alinéa si le promoteur, ou sa personne de contact ou son représentant légal visé à l'article 62, paragraphe 2, établi sur son territoire fait faillite ou met fin à ses activités avant la fin de cette période.
4. Le promoteur nomme un contrôleur indépendant du site d'investigation, chargé de veiller à ce que l'investigation soit conduite conformément au protocole d'investigation clinique, aux principes des bonnes pratiques cliniques et au présent règlement.
5. Le promoteur assure le suivi des participants.
6. Le promoteur apporte des éléments de preuve attestant que l'investigation est conduite dans le respect des bonnes pratiques cliniques, par exemple au moyen d'une inspection interne ou externe.
7. Le promoteur établit un rapport sur l'investigation clinique comprenant au moins les éléments suivants:
— une ou des pages de couverture/d'introduction mentionnant l'intitulé de l'investigation, le dispositif faisant l'objet d'une investigation, le numéro d'identification unique, le numéro du protocole d'investigation clinique et les coordonnées, accompagnées des signatures, des investigateurs principaux et coordonnateurs de chaque site d'investigation,
— les coordonnées de l'auteur du rapport et la date de celui-ci,
— un résumé mentionnant l'intitulé et la finalité de l'investigation, contenant une description de l'investigation, de sa conception et des méthodes utilisées, ainsi que des résultats et conclusions de l'investigation, et précisant sa date d'achèvement, notamment les détails en cas d'arrêt anticipé, d'interruption temporaire ou de suspension de l'investigation,
— une description du dispositif faisant l'objet d'une investigation, notamment de sa destination, clairement définie,
— un résumé du protocole d’investigation clinique mentionnant les objectifs, la conception, les aspects éthiques, les mesures de surveillance et de qualité, les critères de sélection, les populations de patients visées, la taille de l’échantillon, le schéma thérapeutique, la durée du suivi, les traitements concomitants, le plan statistique, notamment les hypothèses, le calcul de la taille de l'échantillon et les méthodes d'analyse, ainsi que les justifications,
— les résultats de l'investigation clinique mentionnant, outre les raisons et les justifications, les données démographiques relatives aux participants, l'analyse des résultats en liaison avec des critères d'évaluation donnés, les détails de l'analyse des sous-groupes, ainsi que le respect du protocole d'investigation clinique, et mentionnant également le suivi des données manquantes et des patients se retirant de l'investigation clinique ou échappant au suivi,
— un résumé des événements indésirables graves, des effets indésirables d'un dispositif, des défectuosités d'un dispositif et toute mesure corrective correspondante,
— une discussion et des conclusions globales portant sur les résultats en termes de sécurité et de performances, l’évaluation des risques et des bénéfices cliniques, la discussion de la pertinence clinique selon l’état de l’art, toute précaution spécifique s’adressant à des populations de patients spécifiques, les conséquences pour le dispositif faisant l’objet de l’investigation et les limites de celle-ci.