Principes méthodologiques applicables aux recommandations pour la gestion du risque visés à l'article 7 du règlement (CE) no 470/2009
I. ÉLABORATION DE LMR
I.1. Établissement de LMR numériques
I.1.1.
Lorsqu'il est jugé approprié, conformément au présent règlement, d'établir des valeurs de LMR numériques, des LMR doivent être recommandées de façon systématique pour les tissus comestibles énumérés ci-dessous:
a) pour les mammifères autres que les porcins: muscle, graisse, foie et reins;
b) pour les porcins et les volailles: muscle, graisse et peau dans des proportions naturelles, foie et reins;
c) pour les poissons: muscle et peau dans des proportions naturelles;
d) si la substance est proposée pour une utilisation dans une espèce produisant du lait, des œufs ou du miel, des LMR doivent être recommandées pour le lait, les œufs ou le miel, respectivement, chaque fois que possible. comme pour les tissus, les recommandations concernant les LMR dans le lait, les œufs et le miel doivent être fondées sur des données démontrant le profil de déplétion des résidus dans ces denrées d'origine animale. Lorsque de telles données ne sont pas disponibles, il peut être jugé nécessaire de réserver une portion non utilisée de la DJA pour l'établissement futur de LMR dans ces denrées d'origine animale (section II.5).
I.1.2.
Lors de la détermination des LMR, il convient de prendre en considération les aspects suivants:
a) la DJA (ou autre limite, le cas échéant) – Des LMR doivent être recommandées à des niveaux qui assurent que l'exposition du consommateur aux résidus reste en dessous de la DJA;
b) le résidu marqueur proposé;
c) le ratio résidu marqueur/résidus totaux;
d) la distribution des résidus parmi les tissus comestibles – les LMR individuelles proposées pour les différents tissus comestibles doivent refléter la distribution des résidus parmi ces tissus. Dans le cas où les résidus dans un tissu se retrouvent rapidement en dessous de la limite de quantification (la teneur mesurée la plus faible d'un analyte au-dessus de laquelle une quantification de l'analyte peut être faite avec un degré spécifié d'exactitude et de précision) de la méthode analytique, il n'est pas possible d'établir de LMR qui reflètent la distribution des résidus entre les tissus. En pareil cas, les LMR doivent être fixées à deux fois la limite de quantification afin de fournir une LMR destinée à être utilisée dans la surveillance des résidus. Chaque fois que possible, le tissu sélectionné pour les besoins de la surveillance des résidus doit être l'un de ceux pour lesquels la LMR a été fixée en tenant compte de la distribution des résidus entre les tissus;
e) l'exposition totale du consommateur aux résidus – il doit être démontré que celle-ci est inférieure à la DJA sur la base des niveaux de résidus observés dans les études de la déplétion et en utilisant le panier alimentaire standard (voir ci-dessous).
I.1.3.
Pour établir les LMR, il convient de supposer que le consommateur mangera quotidiennement un panier alimentaire standard de denrées d'origine animale. La sécurité du consommateur doit être assurée en maintenant la quantité totale de résidus dans le panier alimentaire standard en dessous de la DJA.
Le panier alimentaire standard doit être constitué des quantités de denrées d'origine animale indiquées dans le tableau ci-dessous:
| Mammifères | Volailles | Poissons | Abeilles
| Muscle | 0,300 kg | Muscle | 0,300 kg | Muscle et peau dans leurs proportions naturelles | 0,300 kg | Miel | 0,020 kg
| Graisse | 0,050 kg | Graisse et peau dans leurs proportions naturelles | 0,090 kg
| Foie | 0,100 kg | Foie | 0,100 kg
| Reins | 0,050 kg | Reins | 0,010 kg
| Lait | 1,500 kg | Œufs | 0,100 kg
I.1.4.
En utilisant les données de déplétion des résidus, la quantité totale de résidus dans le panier alimentaire standard doit être calculée sur la base des niveaux de résidus observés à chaque échéance sur la courbe de déplétion des résidus, de telle sorte que le moment où la quantité totale de résidus se retrouve en dessous de la DJA soit établi. Si la DJA complète est disponible, alors ces niveaux de résidus, arrondis comme il convient (généralement aux 50 μg/kg les plus proches pour les tissus), sont considérés comme des LMR potentielles. Il convient de prendre également en considération les facteurs énumérés sous les points 1 à 7 de la section II et, le cas échéant (par exemple, si toute la DJA n'est pas disponible), un point de mesure ultérieur sur la courbe de déplétion des résidus doit être utilisé comme point servant de base pour 'l'établissement des LMR.
I.1.5.
Une fois que les LMR ont été établies, l'apport journalier maximum théorique (AJMT) de résidus doit être calculé en utilisant le panier alimentaire standard et en supposant que des résidus sont présents dans toutes les denrées d'origine animale au niveau des LMR proposées. L'AJMT est calculé en additionnant l'exposition aux résidus de tous les tissus obtenue au moyen du calcul suivant:
Quantité par denrée d'origine animale = (LMR proposée pour le tissu ou produit x (fois) la consommation journalière du tissu ou produit)/(divisée par) le ratio résidu marqueur/résidus totaux définie pour le tissu ou produit.
I.2. La classification «Aucune LMR requise»
I.2.1.
Une classification «Aucune LMR requise» peut être recommandée dans les cas où il est clair que l'établissement de LMR numérique n'est pas nécessaire à la protection du consommateur. L'exposition du consommateur aux résidus doit toujours rester à des niveaux sûrs (en dessous de la DJA ou autre limite) pour qu'une classification «Aucune LMR requise» soit recommandée.
I.2.2.
Des substances peuvent être considérées comme candidates à un statut «Aucune LMR requise», si elles satisfont à un ou plusieurs des critères indiqués ci-dessous. Il est à noter, cependant, que le fait de satisfaire à un ou plusieurs de ces critères ne doit pas amener automatiquement à considérer que le statut «Aucune LMR requise» doit être recommandé. Les spécificités suivantes de chaque substance doivent être pleinement évaluées avant de tirer une conclusion:
a) les substances d'origine endogène, en particulier si l'exposition aux résidus n'a qu'un impact mineur sur l'exposition globale à la substance;
b) les substances qui sont des nutriments essentiels ou des constituants normaux de l'alimentation humaine et animale;
c) les substances pour lesquelles aucune activité pharmacologique considérée comme biologiquement pertinente n'a été identifiée;
d) les substances dont il a été démontré qu'elles avaient une faible toxicité à la suite d'une exposition par la voie orale;
e) les substances qui ne sont pas absorbées ou sont peu absorbées à partir du tractus gastro-intestinal ou des sites d'application locale (par exemple, peau et yeux);
f) les substances qui sont rapidement et largement détoxifiées ou excrétées;
g) les substances dont il a été démontré qu'elles n'entraînaient pas de résidus détectables dans les aliments dérivés d'animaux traités.
I.2.3.
Dans certains cas, une recommandation «Aucune LMR requise» peut être associée à restriction quant à la manière dont la substance doit être utilisée (par exemple, une restriction «pour usage cutané uniquement» peut être recommandée dans des cas où il est clair qu'aucun résidu préoccupant ne résultera de l'utilisation cutanée mais que la possibilité de résidus nocifs ne peut être exclue si la substance est administrée par une autre voie).
II. DISPONIBILITÉ DE MÉDICAMENTS DE SUBSTITUTION ET AUTRES FACTEURS LÉGITIMES
II.1. Disponibilité de médicaments de substitution
La nécessité de la substance afin d'éviter des souffrances inutiles aux animaux cibles ou d'assurer la sécurité de ceux qui les traitent peut être un facteur pertinent à prendre en compte dans les cas où des alternatives de traitement pratiques font défaut. Ces considérations peuvent justifier l'acceptation d'un ensemble de données réduit conformément aux recommandations figurant dans la ligne directrice de l'Agence intitulée «Guideline on safety and residue data requirements for pharmaceutical veterinary medicinal products intended for minor use or minor species (MUMS)/limited market». Ces facteurs peuvent également être pris en considération en relation avec la nécessité d'établir des LMR à des niveaux qui permettront le développement d'un produit avec un temps d'attente réaliste, comme défini dans la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil.
II.2. Aspects technologiques de la production de denrées alimentaires et d'aliments pour animaux
II.2.1.
Lorsque cela est pertinent, il convient de prendre en considération la possibilité que des résidus microbiologiquement actifs aient des effets sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle d'aliments, en particulier pour ce qui concerne la fabrication de produits laitiers.
II.2.2.
Des informations détaillées sur les essais à envisager pour prendre un compte cet aspect figurent dans la section III.6 de l'annexe I.
II.2.3.
Les LMR doivent être établies à des niveaux qui assurent que la transformation des aliments n'est pas affectée négativement (notamment dans le cas des ferments lactiques).
II.3. Faisabilité des contrôles
II.3.1.
Pour certaines substances, pour lesquelles l'établissement de LMR numériques n'est pas réaliste (par exemple, les substances qui peuvent être naturellement présentes dans les denrées d'origine animale), la faisabilité d'un contrôle de la présence de résidus doit être examinée au cas par cas. Cela doit être déterminé sur la base de l'examen du risque potentiel pour le consommateur.
II.3.2.
Dans les cas où le temps de déplétion des résidus pour être en dessous de la LMR peut être plus long dans un tissu (ou plusieurs) par rapport aux autres tissus, il est recommandé que, si la carcasse entière est disponible, le tissu sélectionné pour la surveillance des résidus soient celui dans lequel la déplétion des résidus jusqu'au niveau de la LMR est la plus lente, car le respect de la LMR dans ce tissu indiquera le respect des LMR dans les autres tissus également. Cela sera particulièrement le cas quand les résidus sont faibles dans un ou plusieurs tissus à toutes les échéances et, par conséquent, les valeurs de LMR pour ce (ou ces) tissu(s) seront basées sur la (ou les) limite(s) de quantification de la méthode analytique.
II.4. Conditions d'utilisation et d'application des substances dans les médicaments vétérinaires, bonnes pratiques dans l'utilisation des médicaments vétérinaires et des produits biocides, probabilité de mauvaise utilisation ou d'utilisation illégale et autres facteurs pertinents
II.4.1.
En ce qui concerne les substances proposées pour une utilisation chez des espèces qui produisent du lait ou des œufs, il y a lieu d'examiner la possibilité d'établir des LMR dans ces denrées d'origine animale. Si des LMR ne peuvent pas être établies dans le lait ou les œufs, pour des raisons de sécurité, il doit être indiqué que l'utilisation de la substance est limitée aux animaux ne produisant pas de lait ou d'œufs destinés à la consommation humaine.
II.4.2.
Le cas échéant, il convient d'examiner l'opportunité de recommander une restriction à l'utilisation de la substance. Par exemple, si les données sur les résidus fournies concernent uniquement l'application cutanée de la substance et les niveaux de résidus dans les denrées d'origine animale sont considérablement plus élevés si la substance était administrée par une autre voie, alors il convient d'examiner l'opportunité de recommander que l'utilisation de la substance soit limitée à l'utilisation cutanée.
II.4.3.
Si l'établissement de LMR peut accroître la probabilité de mauvaise utilisation ou d'utilisation illégale de la substance (par exemple, en relation avec son utilisation comme promoteur de croissance), cela doit être clairement indiqué. De même, si l'établissement de LMR peut renforcer les bonnes pratiques et limiter la mauvaise utilisation ou l'utilisation illégale, cela peut également être indiqué.
II.4.4.
D'autres facteurs peuvent être pris en considération au cas par cas lorsqu'il existe des preuves indiquant l'existence d'une préoccupation pertinente spécifique concernant l'utilisation de la substance pharmacologiquement active. En règle générale, les évaluations de LMR ne prennent pas en considération les effets de la transformation des aliments (en particulier la cuisson) sur les résidus. Cependant, si des données disponibles indiquent que la transformation des aliments est susceptible d'augmenter les niveaux de résidus, il convient de tenir compte de l'impact potentiel sur la santé humaine.
II.5. Nécessité d'une portion inutilisée de la DJA
II.5.1.
Étant donné qu'il n'est pas possible de prédire avec certitude l'utilisation future d'une substance chez d'autres espèces et en vue d'accroître la disponibilité de médicaments vétérinaires, en règle générale, il convient de prendre en considération le fait qu'à moins que des LMR ne soient proposées pour toutes les denrées d'origine animales incluses dans le panier alimentaire standard, une portion adéquate de la DJA doit rester inutilisée.
II.5.2.
Les demandes de LMR se concentrent habituellement sur les tissus mais des utilisations futures possibles dans le lait, les œufs et le miel sont à prendre en considération. En général, une partie de la DJA doit être réservée pour des utilisations futures et l'établissement de LMR qui utilisent la DJA complète ne doit être accepté que dans des cas exceptionnels.
II.5.3.
Lorsque l'on examine la nécessité de maintenir une portion disponible de la DJA, un certain nombre de facteurs spécifiques à la substance doivent être pris en considération, notamment:
a) les informations relatives à l'utilisation probable de la substance chez d'autres espèces (par exemple, indication pour l'espèce originale, mécanisme d'action, toxicité connue de la substance chez des espèces différentes);
b) les données physico-chimiques et pharmacocinétiques qui peuvent indiquer la diffusion probable de la substance dans le lait, les œufs ou dans le miel;
c) le fait que l'utilisation prévue de la substance requiert ou non des LMR qui utilisent presque la totalité de la DJA et qu'il existe ou non des considérations particulières (telles que des préoccupations en ce qui concerne la disponibilité) qui justifieraient d'établir des LMR limitant la possibilité de développement futur de la substance;
d) la prise en compte des utilisations existantes de la substance dans des domaines autres que la médecine vétérinaire, et de l'exposition du consommateur qui pourrait résulter de ces utilisations (indiquée sous la section II.6).
II.6. Exposition via d'autres sources (exposition combinée à des substances à double usage)
II.6.1.
Afin d'assurer que toutes les sources d'exposition du consommateur à la substance soient prises en compte, toutes les utilisations connues de la substance doivent être examinées et l'exposition du consommateur résultant de ces utilisations doit être estimée. Les LMR doivent être proposées à des niveaux qui assurent que la quantité totale de résidus de toutes les sources susceptibles d'être ingérées ne dépasse pas la DJA.
II.6.2.
Dans le cas des substances qui sont également utilisées comme produits phytosanitaires, un chiffre indicatif pour la portion de la DJA qui peut être réservée à l'usage vétérinaire est de 45 % de la DJA.
II.6.3.
Lorsque l'autorisation existante du produit phytosanitaire le permet et que des données suffisantes sont disponibles sur l'apport de l'utilisation phytosanitaire, il peut être possible d'allouer une part plus importante à l'usage vétérinaire, sans dépasser la DJA. Afin d'identifier la proportion de la DJA qui est disponible, la LMR approuvée pour le produit phytosanitaire doit être prise en compte.
II.6.4.
Comme la méthodologie utilisée pour établir les LMR pour les produits phytosanitaires dans les tissus comestibles diffère de celle utilisée pour les médicaments vétérinaires, il convient d'être vigilant lorsque l'on combine le risque d'exposition estimé des différentes méthodologies.
II.6.5.
Pour les substances à double usage utilisées comme biocides dans l'élevage, la ligne directrice du CVMP sur la caractérisation du risque et l'évaluation des limites maximales de résidus (LMR) pour les biocides doit être suivie.
II.6.6.
En ce qui concerne les additifs alimentaires, la consultation du registre des additifs pour l'alimentation animale de l'Union européenne indiquera si les substances ont été autorisées pour une utilisation dans les aliments pour animaux. Pour l'évaluation de telles substances, l'EFSA sera consultée.
II.7. Résidus présents au site d'injection
II.7.1.
La LMR muscle est fixée à un niveau permettant la surveillance des résidus dans les muscles hors site d'injection, étant donné que le consommateur ingère habituellement du muscle hors site d'injection et rarement du muscle du site d'injection.
II.7.2.
Dans le cas des substances injectables pour lesquelles la déplétion des résidus au site d'injection par rapport à la LMR muscle entraînerait des temps d'attente prolongés (irréalistes), une valeur de référence de résidus au site d'injection (ISRRV) est également établie par l'Agence. L'ISRRV doit être établie à un niveau qui assure que, à l'expiration du temps d'attente probable, un panier alimentaire standard comprenant 300 g de muscle de site d'injection contienne des résidus inférieurs à la DJA.
II.7.3.
L'ISRRV ne doit pas être publiée dans l'annexe du règlement (UE) no 37/2010; la valeur doit seulement être disponible dans le Rapport public européen d'évaluation de la LMR («EPMAR») et doit être utilisée pour établir le temps d'attente pour un médicament vétérinaire.
III. CONSIDÉRATIONS CONCERNANT L'EXTRAPOLATION ÉVENTUELLE DES LMR
III.1.
L'extrapolation des LMR est prise en considération conformément aux exigences énoncées dans le règlement (UE) 2017/880 de la Commission.
III.2.
Les données qui peuvent être utiles pour l'extrapolation des LMR doivent être soumises en tant qu'élément du dossier, lorsqu'elles sont disponibles.