Section 1. Aucune information standard ni aucun essai
1. 1. Aucune information standard ni aucun essai ne sont requis pour les espèces chimiques pertinentes lorsque l’une quelconque des conditions suivantes est remplie:
a) la valeur paramétrique de l’espèce chimique pertinente est fixée à l’annexe I de la directive (UE) 2020/2184;
b) la MTC tap de l’espèce chimique pertinente dans le type de matériau applicable est fixée à l’annexe correspondante de la décision d’exécution (UE) 2024/367 à la suite d’une décision de la Commission relative à une demande portant sur une substance de départ, une composition ou un constituant présentée à l’ECHA en vertu de l’article 4 du règlement délégué (UE) 2024/369 et le demandeur présente au moins les informations nouvelles ou mises à jour qui sont disponibles à partir de la date de la décision de la Commission;
c) les espèces chimiques pertinentes sont classées dans le règlement (CE) no 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil parmi les espèces suivantes:
i) catégorie 1A ou 1B pour la cancérogénicité, la mutagénicité ou la toxicité pour la reproduction ou catégorie 1 pour la perturbation endocrinienne pour la santé humaine;
ii) persistant, bioaccumulable et toxique;
iii) très persistant et très bioaccumulable;
iv) persistant, mobile et toxique;
v) très persistant et très mobile;
d) l’espèce chimique pertinente est identifiée comme une substance très préoccupante dans la liste de substances candidates établie en vertu de l’article 59 du règlement (CE) no 1907/2006, à l’exception de celles identifiées sur la base de l’article 57, point f), dudit règlement uniquement pour l’environnement;
e) l’espèce chimique pertinente est autorisée en tant que substance active en vertu du règlement (UE) no 528/2012 sur la base d’un avis du comité d’évaluation des risques de l’ECHA fixant un seuil de sécurité défini pour la voie orale et est utilisée en tant que telle dans des matériaux en contact avec les eaux relevant du type de produit 6.
1. 2. Aucune information standard ni aucun essai ne sont requis pour une espèce chimique pertinente, dans la mesure où une limite de migration spécifique est fixée en application du règlement (UE) no 10/2011 de la Commission pour une période inférieure à quinze ans à compter de la date de présentation d’une demande au titre de l’article 3 du règlement délégué (UE) 2024/369.
Section 2. Informations standard ou essais requis
Partie 1. Règles générales et spécifiques
1. 1. Les essais visés dans la présente section sont réalisés conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire définis par la directive 2004/10/CE ou à d’autres normes internationales reconnues par la Commission ou par l’ECHA comme étant équivalentes, ainsi qu’aux dispositions de la directive 2010/63/UE du Parlement européen et du Conseil, le cas échéant.
1. 2. Tout demandeur veille à ce qu’il ne soit procédé à des essais sur des animaux vertébrés que lorsque aucune autre méthode, recensée dans la présente section, n’est disponible. Dans les cas où il se révèle indispensable de réaliser des essais sur des animaux vertébrés, ces essais doivent être conçus, selon le cas, en tenant compte de la possibilité d’étudier plusieurs paramètres dans le cadre d’une même étude (par exemple, production de données cinétiques, formation de micronoyaux, neurotoxicité, immunotoxicité) ou de combiner deux études (par exemple, étude de toxicité à long terme et étude de cancérogénicité) dans la mesure permise par la méthode d’essai correspondante.
1. 3. Les essais visés dans la présente section sont réalisés conformément à la ligne directrice en matière d’essais appropriée définie et décrite par l’ECHA et publiée sur son site internet, compte tenu notamment des exigences énoncées au point 1.6.
1. 4. Une approche par étapes pour les essais toxicologiques est appliquée sur la base de la Ctap d’une espèce chimique pertinente dans l’eau destinée à la consommation humaine. Pour la bande de concentration de migration la plus basse, les informations standard sont présentées dans le tableau 1 et, chaque fois qu’une nouvelle bande de migration est atteinte, les informations standard figurant dans les tableaux 2 et 3 correspondants sont ajoutées.
La colonne 1 des tableaux 1, 2 et 3 définit les informations standard relatives aux espèces chimiques pertinentes.
La colonne 2 des tableaux 1, 2 et 3 recense les règles spécifiques en vertu desquelles les informations standard et essais peuvent être omis.
Les informations standard et essais peuvent être adaptés selon la règle générale énoncée dans la partie 2.
1. 5. Toute autre information pertinente disponible en matière de toxicologie est recensée et prise en considération.
1. 6. Lorsqu’une méthode d’essai offre une certaine souplesse dans la détermination ou le choix de la conception de l’étude, y compris en n’interdisant pas certaines spécifications, par exemple en ce qui concerne le choix des niveaux de dose, la conception choisie garantit que les données générées sont adéquates pour l’identification des dangers et l’évaluation des risques. À cette fin, les essais doivent être effectués à des niveaux de dose suffisamment élevés. Si la sélection de la dose (concentration) est limitée par les propriétés physico-chimiques ou par les effets biologiques de la substance d’essai, le demandeur fournit une justification scientifiquement solide.
Tableau 1
Informations standard et essais - Ctap inférieure à 2,5 μg/l
| |
Colonne 1
Informations standard et essais
|
Colonne 2
Règles spécifiques d’adaptation des informations standard et essais
| 6.1. | Génotoxicité/Mutagénicité: |
| 6.1.1. | Toxicité génétique in vitro |
| 6.1.1.1. | Étude in vitro de mutations géniques sur des bactéries |
L’étude in vitro de mutations géniques sur des bactéries ne doit pas être réalisée si cet essai ne s’applique pas à l’espèce chimique pertinente. Dans ce cas, le demandeur fournit une justification et réalise l’étude in vitro visée au point 6.1.1.3.
L’étude n’est pas nécessaire pour les nanoformes si elle n’est pas appropriée. Dans ce cas, d’autres études dont une ou plusieurs études de mutagénicité in vitro sur cellules de mammifères doivent être fournies.
| 6.1.1.2. | Étude in vitro d’aberration chromosomique chez les mammifères ou étude in vitro de micronoyaux sur cellules de mammifères | L’étude n’est pas nécessaire si des données suffisantes provenant d’un essai de cytogénicité in vivo sont disponibles.
| 6.1.1.3. | Essai in vitro de mutation génique sur des cellules de mammifères |
L’étude est réalisée dans les cas suivants:
a) les résultats sont négatifs pour les deux études in vitro visées aux points 6.1.1.1 et 6.1.1.2;
b) l’étude in vitro visée au point 6.1.1.1 n’est pas applicable à l’espèce chimique pertinente.
L’étude n’est pas nécessaire si des données suffisantes, provenant d’un essai in vivo fiable de mutation génique sur cellules de mammifères, sont disponibles.
| 6.1.2. | Toxicité génétique in vivo |
| 6.1.2.1. | Étude appropriée in vivo de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères |
L’étude est réalisée si l’une des études de génotoxicité in vitro visées au point 6.1.1 donne un résultat positif qui suscite des inquiétudes.
Cette étude doit porter sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique, ou sur les deux, selon le cas.
| 6.1.2.2. | Étude appropriée in vivo de génotoxicité sur cellules germinales de mammifères |
L’étude est réalisée si une étude in vivo de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères donne un résultat positif, qui suscite des préoccupations.
Cette étude doit porter sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique, ou sur les deux, selon le cas.
L’étude n’est pas nécessaire s’il est clairement établi que ni l’espèce chimique pertinente ni ses métabolites n’atteignent les cellules germinales.
| 6.2. | Études toxicocinétiques et études du métabolisme appropriées chez les mammifères, étude appropriée de toxicité par administration répétée, étude appropriée de toxicité pour la reproduction, étude appropriée de cancérogénicité ou études complémentaires appropriées visées aux tableaux 2 et 3 |
L’étude est réalisée si l’une des informations disponibles suscite des préoccupations concernant au moins une des classes de danger suivantes définies à l’annexe I du règlement (CE) no 1272/2008: toxicité spécifique pour certains organes cibles — exposition répétée (STOT RE), cancérogénicité, mutagénicité ou toxicité pour la reproduction (CMR) ou perturbation endocrinienne pour la santé humaine.
L’étude portera sur toutes les préoccupations recensées.
Tableau 2
Informations standard et essais - Ctap équivalente ou supérieure à 2,5 μg/L et inférieure à 250 μg/L
| |
Colonne 1
Informations standard et essais
|
Colonne 2
Règles spécifiques d’adaptation des informations standard et essais
| 7.1. | Toxicocinétique et études du métabolisme chez les mammifères: |
| 7.1.1. | Données démontrant l’absence de potentiel d’accumulation chez l’homme |
| 7.2. | Toxicité par administration répétée |
| 7.2.1. | Étude de toxicité par administration répétée subchronique (90 jours) chez une espèce animale (rongeurs), mâles et femelles, par voie orale |
L’étude n’est pas nécessaire si l’une des conditions suivantes est remplie:
a) une étude fiable de toxicité à court terme (28 jours) ou une étude de toxicité par administration répétée avec essai de dépistage de la toxicité pour la reproduction et le développement est disponible, montrant qu’il existe des effets toxiques graves selon les critères de classification de l’espèce chimique pertinente comme STOT RE [règlement (CE) no 1272/2008], pour lesquels la dose sans effet nocif observé (NOAEL)-28 jours observée peut être extrapolée, moyennant l’application d’un facteur d’évaluation approprié, à la NOAEL-90 jours pour la même voie d’exposition;
b) une étude fiable de toxicité chronique est disponible, aux fins de laquelle une espèce animale et une voie d’administration appropriées ont été utilisées;
c) l’espèce chimique pertinente est non réactive, insoluble, non bioaccumulable, et un «essai aux limites» sur 28 jours n’apporte aucune preuve d’absorption ni de toxicité.
| 7.3. | Toxicité pour la reproduction: |
| 7.3.1. | Étude de dépistage de la toxicité pour la reproduction et le développement |
L’étude n’est pas nécessaire si l’une des conditions suivantes est remplie:
a) une étude étendue de toxicité pour la reproduction, fiable et conduite sur une génération, est disponible, aux fins de laquelle une espèce animale et une voie d’administration appropriées ont été utilisées;
b) l’espèce chimique pertinente a une faible activité toxicologique (aucun des essais disponibles n’a fourni de preuves de toxicité, à condition que les données soient suffisamment complètes et informatives), des données toxicocinétiques permettent de prouver qu’aucune absorption systémique ne se produit par voie orale, par exemple concentrations plasmatiques/sanguines inférieures à la limite de détection en cas d’utilisation d’une méthode sensible, et l’espèce chimique pertinente et ses métabolites ne sont pas présentes dans l’urine ou la bile.
| 7.4. | Études toxicocinétiques et études du métabolisme appropriées, étude appropriée de toxicité par administration répétée, étude appropriée de toxicité pour la reproduction, étude appropriée de cancérogénicité ou études complémentaires appropriées visées au tableau 3 |
L’étude est réalisée si l’une des informations disponibles suscite des préoccupations concernant au moins une des classes de danger suivantes définies à l’annexe I du règlement (CE) no 1272/2008: STOT RE ou CMR ou perturbation endocrinienne pour la santé humaine.
L’étude portera sur toutes les préoccupations recensées.
Tableau 3
Informations standard et essais - Ctap équivalente ou supérieure à 250 μg/L
| |
Colonne 1
Informations standard et essais
|
Colonne 2
Règles spécifiques d’adaptation des informations standard et essais
| 8.1. | Toxicocinétique et études du métabolisme chez les mammifères: |
| 8.1.1. | Étude sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion |
| 8.1.2. | Considérations relatives au besoin potentiel d’informations toxicocinétiques supplémentaires | Des informations supplémentaires peuvent se révéler nécessaires en fonction des résultats de l’étude toxicocinétique et de métabolisme menée chez le rat ou de l’évaluation du profil toxicologique et physico-chimique des espèces chimiques pertinentes.
| 8.2. | Toxicité par administration répétée |
| 8.2.1. | Toxicité à long terme par administration répétée (≥ 12 mois), voie orale | Cette étude n’est pas nécessaire si l’étude combinée de toxicité chronique/cancérogénicité visée au point 8.4.1 est fournie.
| 8.3. | Toxicité pour la reproduction: | Ces études ne sont pas nécessaires si l’espèce chimique pertinente a une faible activité toxicologique (aucun des essais disponibles n’a fourni de preuves de toxicité, et des données suffisamment complètes et informatives ont été utilisées dans le cadre de ces essais), des données toxicocinétiques permettent de prouver qu’aucune absorption systémique ne se produit par voie orale, par exemple concentrations plasmatiques/sanguines inférieures à la limite de détection en cas d’utilisation d’une méthode sensible, et l’espèce chimique pertinente et ses métabolites ne sont pas présentes dans l’urine ou la bile.
| 8.3.1. | Étude étendue de toxicité pour la reproduction conduite sur une génération, voie orale |
Une étude étendue de toxicité pour la reproduction conduite sur une génération avec extension de la cohorte 1B pour y inclure la génération F2 est proposée lorsque l’une des conditions suivantes est remplie:
a) l’espèce chimique pertinente présente des effets génotoxiques lors d’essais in vivo de mutagénicité sur des cellules somatiques, ce qui pourrait entraîner son classement comme mutagène de catégorie 2;
b) des éléments indiquent que la dose interne de l’espèce chimique pertinente et/ou de tout métabolite de celle-ci ne peut atteindre son niveau d’équilibre dans les animaux d’essai qu’après une exposition prolongée;
c) des études in vivo ou des méthodes non animales disponibles indiquent un ou plusieurs modes d’action pertinents liés à une perturbation endocrinienne.
Une étude étendue de toxicité pour la reproduction conduite sur une génération comportant des cohortes 2A/2B (neurotoxicité pour le développement) et/ou une cohorte 3 (immunotoxicité pour le développement) est proposée en cas de préoccupations particulières liées à la neurotoxicité (pour le développement) ou à l’immunotoxicité (pour le développement) justifiées par l’un des éléments suivants:
a) des informations existantes relatives à l’espèce chimique pertinente elle-même et tirées de méthodes in vivo ou non animales pertinentes et disponibles (par exemple, anomalies du système nerveux central, preuve d’effets nocifs sur le système nerveux ou immunitaire dans le cadre d’études sur des animaux adultes ou exposés au stade prénatal);
b) des mécanismes/modes d’action spécifiques de l’espèce chimique pertinente associés à une neurotoxicité (pour le développement) et/ou à une immunotoxicité (pour le développement) (par exemple, inhibition de la cholinestérase ou modifications pertinentes des taux d’hormones thyroïdiennes associés à des effets nocifs);
c) des informations existantes sur les effets causés par des substances analogues à l’espèce chimique pertinente étudiée, suggérant l’existence de tels effets ou mécanismes/modes d’action.
Les études de toxicité pour la reproduction sur deux générations lancées avant le 13 mai 2015 sont réputées satisfaire aux exigences en matière d’informations standard.
| 8.3.2. | Étude de toxicité pour le développement prénatal chez le rat, à moins de justifier qu’une autre espèce animale est plus appropriée, voie orale |
| 8.3.3. | Étude complémentaire de toxicité pour le développement prénatal, chez une deuxième espèce animale, voie orale ou étude mécanique | Toute décision sur la nécessité de réaliser des études complémentaires sur une deuxième espèce animale ou des études mécaniques devrait être fondée sur les résultats du premier essai (8.3.2) et sur toutes les autres données disponibles pertinentes (notamment les études de toxicité pour la reproduction sur les rongeurs).
| 8.4. |
Cancérogénicité:
Voir 8.4.1 pour les nouvelles exigences en matière d’étude
|
L’étude n’est pas nécessaire lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies:
a) les essais de génotoxicité ne font apparaître aucun potentiel génotoxique; et
b) les études de toxicité subchronique et à long terme (≥ 12 mois) ne font apparaître aucune preuve de toxicité au niveau de la dose limite.
| 8.4.1. | Étude combinée de toxicité chronique/cancérogénicité par voie orale | L’étude n’est pas nécessaire lorsque des données suffisantes, provenant d’une étude fiable de cancérogénicité par voie orale sont disponibles: en pareil cas, l’étude de toxicité à long terme par administration répétée visée au point 8.2.1 doit être fournie.
| 8.5. | Propriétés de toxicité supplémentaires: | S’il existe une indication pour un ou plusieurs mécanismes/modes d’action de l’espèce chimique pertinente associés à une neurotoxicité (pour le développement) et/ou à une perturbation endocrinienne et/ou à une immunotoxicité (pour le développement), des données supplémentaires correspondantes doivent être produites conformément au présent point, à moins qu’elles ne soient déjà comprises dans les informations visées au point 8.3.1.
| 8.5.1. | Information ou étude appropriée concernant la neurotoxicité, y compris la neurotoxicité pour le développement, chez le rat, à moins de justifier qu’une autre espèce animale est plus appropriée (par exemple, une poule adulte pour une étude de neurotoxicité différée), voie orale | Si une activité anticholinestérasique est décelée, un essai de réaction aux agents réactivants est lancé.
| 8.5.2. | Informations ou étude appropriées concernant la perturbation endocrinienne, voie orale, s’il y a lieu | Cette information standard ou étude est réalisée si des études in vitro ou des études de toxicité par administration répétée ou de toxicité pour la reproduction font apparaître que l’espèce chimique pertinente peut avoir des propriétés de perturbation endocrinienne pour la santé humaine, afin d’expliquer le mode/mécanisme d’action et de fournir des preuves suffisantes des effets néfastes en question.
| 8.5.3. | Informations ou études appropriées concernant l’immunotoxicité, y compris l’immunotoxicité pour le développement | Cette information standard ou étude est réalisée si des études de sensibilisation de la peau ou des études de toxicité par administration répétée ou de toxicité pour la reproduction font apparaître que l’espèce chimique pertinente peut avoir des propriétés immunotoxiques, afin d’expliquer le mode/mécanisme d’action et de fournir des preuves suffisantes des effets néfastes en question.
| 8.5.4. | Données ou études mécaniques appropriées | Ces informations standard ou essais doivent être produits si nécessaire pour clarifier tout effet rapporté dans les études de toxicité.
Partie 2. Règles générales d’adaptation de la colonne 1 des tableaux 1, 2 et 3
2. 1. Les règles générales d’adaptation énoncées à l’annexe XI, sections 1 et 2, du règlement (CE) no 1907/2006 s’appliquent mutatis mutandis, sous réserve des exceptions prévues à la section 2.2.
2. 2. Les règles générales d’adaptation prévues à l’annexe XI, sections 1.3 [relation qualitative ou quantitative structure-activité R(Q)SA] et 1.5 (regroupement de substances et méthode des références croisées), du règlement (CE) no 1907/2006 ne s’appliquent aux informations standard et essais visés au tableau 1, point 6.1.1, que dans le cas d’un constituant de la substance ou d’une espèce ajoutée involontairement pour lequel/laquelle les essais expérimentaux sont techniquement impossibles (par exemple, impossibilité de les isoler et de les tester en tant que tels).