I. GÉNÉRALITÉS
Les exigences énoncées dans la présente annexe s’appliquent à l’utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments vétérinaires. Les exigences spécifiques énoncées dans la présente annexe s’appliquant uniquement au processus d’irradiation ionisante, les autres aspects du processus de fabrication sont conformes aux exigences énoncées dans le présent règlement, le cas échéant.
La dose de rayonnement requise à appliquer, y compris les limites pertinentes, est indiquée dans l’autorisation de mise sur le marché.
II. LOCAUX
Les locaux sont conçus et utilisés de manière à séparer les récipients irradiés des récipients non irradiés afin d’éviter leur contamination croisée. Lorsque les matières sont manipulées dans des récipients d’irradiation fermés, il peut ne pas être nécessaire de séparer les matières destinées à la fabrication de médicaments des autres types de matières, à condition qu’il n’y ait aucun risque que les premières soient contaminées par les secondes. Toute possibilité de contamination des produits par le radionucléide à partir de la source est exclue.
III. ÉQUIPEMENTS
III.1. Dosimètres
III.1.1. Les dosimètres utilisés sont étalonnés conformément aux normes applicables. La durée de validité de l’étalonnage est documentée par écrit et dûment justifiée et doit être respectée.
III.1.2. Le même instrument est normalement utilisé pour établir la courbe d’étalonnage des dosimètres et pour mesurer la variation de leur absorbance après irradiation. Si un autre instrument est utilisé, l’absorbance absolue de chaque instrument est établie.
III.1.3. En fonction du type de dosimètre utilisé, il convient de tenir dûment compte des causes possibles d’inexactitude, notamment une évolution du taux d’humidité, un changement de température, le temps écoulé entre l’irradiation et la mesure ou le débit de dose.
III.1.4. La longueur d’onde de l’instrument utilisé pour mesurer la variation d’absorbance des dosimètres et celle de l’instrument utilisé pour mesurer leur épaisseur fait l’objet de contrôles réguliers d’étalonnage à des intervalles fixés en fonction de leur stabilité, de leur destination et de leur utilisation.
III.2. Irradiateurs
III.2.1. Qualification
III.2.1.1. Il est démontré, au moyen d’une documentation appropriée, que les irradiateurs sont capables de fonctionner de façon constante dans des limites prédéterminées lorsqu’ils sont utilisés conformément aux spécifications du processus. Dans ce contexte, les limites prédéterminées sont les doses maximale et minimale destinées à être absorbées par le récipient d’irradiation. Il ne doit pas être possible que des variations surviennent dans le fonctionnement de l’irradiateur, qui entraînent l’application d’une dose au récipient dépassant ces limites à l’insu de l’opérateur.
III.2.1.2. En cas de changement concernant le processus ou l’irradiateur susceptible de modifier la répartition des doses dans le récipient d’irradiation (par exemple, changement des crayons de source), il convient de réévaluer si l’irradiateur continue de fonctionner de façon constante dans les limites prédéterminées. L’étendue de l’évaluation nécessaire dépend de l’ampleur du changement qui a eu lieu au niveau de l’irradiateur ou de la charge.
III.2.2. Irradiateurs par rayons gamma
III.2.2.1. Conception
L’irradiateur est conçu en tenant compte du fait que la dose absorbée reçue par une partie donnée d’un récipient d’irradiation, quelle que soit sa position spécifique dans l’irradiateur, peut être influencée par les facteurs suivants:
— l’activité et la géométrie de la source;
— la distance entre la source et le récipient;
— la durée de l’irradiation contrôlée grâce au réglage de la minuterie ou à la vitesse du convoyeur;
— la composition et la densité de la matière, y compris d’autres produits, situés entre la source et la partie donnée du récipient;
— la trajectoire des récipients à travers un irradiateur en continu ou le profil de charge dans un irradiateur par lots;
— le nombre de cycles d’exposition.
III.2.2.2. Cartographie des doses
Les résultats de la procédure de cartographie des doses indiquent les doses absorbées minimale et maximale dans le produit et sur la surface du récipient pour un ensemble donné de paramètres de l’irradiateur, la densité du produit et le profil de charge.
Pour la procédure de cartographie des doses, les éléments suivants s’appliquent:
a) l’irradiateur est rempli de récipients d’irradiation contenant des produits factices ou un produit représentatif à densité uniforme. Des dosimètres sont placés dans un minimum de trois récipients d’irradiation chargés qui passent à travers l’irradiateur, entourés de récipients similaires ou de produits factices. Si le produit n’est pas conditionné uniformément, les dosimètres sont placés dans un plus grand nombre de récipients;
b) l’emplacement des dosimètres dépend de la taille du récipient d’irradiation. Par exemple, pour les récipients aux dimensions allant jusqu’à 1 × 1 × 0,5 m, une grille tridimensionnelle de 20 cm sur l’ensemble du récipient, y compris les surfaces extérieures, pourrait convenir. Si les positions escomptées des doses minimale et maximale sont connues grâce à la détermination antérieure des performances de l’irradiateur, certains dosimètres pourraient être retirés des régions exposées à une dose moyenne et remplacés pour former une grille de 10 cm dans les régions exposées à une dose extrême;
c) idéalement, des dosimètres de référence sont utilisés en raison de leur plus grande précision. Les dosimètres de routine sont autorisés, mais il est recommandé de placer des dosimètres de référence à proximité, aux positions escomptées des doses minimale et maximale et à la position de surveillance de routine dans chacun des récipients d’irradiation des réplicats. Les valeurs de dose observées présenteront une incertitude aléatoire associée qui peut être estimée d’après les variations des mesures des réplicats;
d) la dose minimale observée, mesurée par les dosimètres de routine, nécessaire pour garantir que tous les récipients d’irradiation reçoivent la dose minimale requise est fixée en tenant compte de la variabilité aléatoire des dosimètres de routine utilisés.
e) Les paramètres de l’irradiateur sont maintenus en permanence, surveillés et enregistrés au cours de la cartographie des doses. Les enregistrements, ainsi que les résultats de la dosimétrie et tous les autres enregistrements produits, sont conservés.
III.2.3. Irradiateurs par faisceau électronique
III.2.3.1. Conception
L’irradiateur est conçu en tenant compte du fait que la dose absorbée reçue par une portion donnée d’un produit irradié, quelle que soit sa position spécifique dans l’irradiateur, peut être influencée par les facteurs suivants:
— les caractéristiques du faisceau, à savoir: l’énergie des électrons, le courant moyen de faisceau, la largeur de balayage et l’uniformité de balayage;
— la vitesse du convoyeur;
— la composition et la densité du produit;
— la composition, la densité et l’épaisseur du matériau entre la fenêtre de sortie et la portion donnée du produit;
— la distance entre la fenêtre de sortie et le récipient.
III.2.3.2. Cartographie des doses
Les résultats de la procédure de cartographie des doses indiquent les doses absorbées minimale et maximale dans le produit et sur la surface du récipient pour un ensemble donné de paramètres de l’irradiateur, la densité du produit et le profil de charge.
Pour la procédure de cartographie des doses, les dosimètres sont placés entre des couches de feuilles absorbantes homogènes constituant un produit factice, ou entre des couches de produits représentatifs de densité uniforme, de telle sorte qu’au moins dix mesures puissent être effectuées à des points de portée maximale des électrons. Les exigences énoncées aux points b) à d) de la section III.2.2.2. s’appliquent également.
IV. DOCUMENTATION
IV.1. Le nombre de récipients reçus, irradiés et expédiés est vérifié et comparé avec la documentation correspondante. Tout écart est signalé et résolu.
IV.2. L’opérateur de l’irradiateur certifie par écrit la gamme de doses reçues par chaque récipient irradié au sein d’un lot ou d’une livraison.
IV.3. Les enregistrements relatifs aux processus et au contrôle pour chaque lot d’irradiation sont vérifiés et signés par une personne responsable désignée et sont conservés.
IV.4. La documentation relative à la validation/qualification de l’irradiateur est conservée pendant un an après la date de péremption ou au moins cinq ans après la libération du dernier produit transformé par l’irradiateur, la durée la plus longue étant retenue.
V. TRAITEMENT
V.1. Généralités
V.1.1. Les récipients d’irradiation sont conditionnés conformément au(x) profil(s) de charge établi(s) lors de la validation.
V.1.2. Au cours du processus, la dose de rayonnement dans les récipients d’irradiation est surveillée à l’aide de procédures de dosimétrie validées. Le rapport entre cette dose et la dose absorbée par le produit à l’intérieur du récipient doit avoir été établi au cours de la validation du processus et dans le cadre de la qualification de l’irradiateur.
V.1.3. Des indicateurs de rayonnement sont utilisés pour faciliter la distinction entre les récipients irradiés et les récipients non irradiés. Toutefois, ils ne doivent pas être utilisés comme seul moyen de différenciation ni être considérés comme une indication d’un traitement satisfaisant.
V.1.4. Le traitement des charges mixtes de récipients à l’intérieur de la cellule d’irradiation n’est effectué que s’il est prouvé que la dose de rayonnement reçue par les récipients individuels reste dans les limites spécifiées.
V.1.5. Lorsque la dose de rayonnement requise est – de par sa conception – atteinte au cours de plusieurs expositions ou passages, ce point est précisé dans le contrat, y compris les informations pertinentes concernant la période prédéterminée. Les interruptions imprévues pendant l’irradiation qui prolongent le processus d’irradiation au-delà des spécifications énoncées dans le contrat sont notifiées au donneur d’ordre, qui porte cette information à la connaissance de la personne qualifiée.
V.1.6. Les produits non irradiés sont séparés des produits irradiés en permanence. Parmi les méthodes permettant d’atteindre cet objectif figurent l’utilisation d’indicateurs de rayonnement et la conception appropriée des locaux.
V.2. Irradiateurs par rayons gamma
V.2.1. Pour les modes de traitement continu, les dispositions suivantes s’appliquent:
a) les dosimètres sont placés de manière à ce qu’au moins deux d’entre eux soient exposés en permanence à l’irradiation;
b) il doit y avoir une indication positive de la position correcte de la source et un dispositif de verrouillage entre la position de la source et le mouvement du convoyeur. La vitesse du convoyeur est surveillée en permanence et enregistrée.
V.2.2. Pour les modes de traitement par lot, les dispositions suivantes s’appliquent:
a) au moins deux dosimètres sont exposés à des positions liées à la position de dose minimale;
b) les déplacements de la source et les temps d’exposition pour chaque lot sont surveillés et enregistrés.
V.2.3. Pour une dose souhaitée donnée, le réglage de la minuterie ou la vitesse du convoyeur sont adaptés en fonction d’une désintégration de la source et d’ajouts de la source. La durée de validité du réglage ou de la vitesse est enregistrée et respectée.
V.3. Irradiateurs par faisceau électronique
V.3.1. Un dosimètre est placé sur chaque récipient.
V.3.2. Le courant moyen de faisceau, l’énergie des électrons, la largeur de balayage et de la vitesse du convoyeur sont enregistrés en permanence. Ces variables, autres que la vitesse du convoyeur, sont contrôlées dans les limites prédéfinies établies conformément à la section III.2.1.
VI. VALIDATION DE PROCÉDÉ
VI.1. Lors de la validation de procédé, il est démontré que l’administration de la dose absorbée prévue au produit permettra d’obtenir les résultats escomptés.
VI.2. La validation comprend une cartographie des doses afin d’établir la répartition de la dose absorbée dans le récipient d’irradiation lorsqu’il est conditionné avec le produit dans une configuration définie.
VI.3. La spécification relative au processus d’irradiation comporte au moins les éléments suivants:
a) des informations sur le conditionnement du produit;
b) le ou les profils de charge du produit à l’intérieur du récipient d’irradiation. Lorsqu’un mélange de produits est autorisé dans le récipient d’irradiation, il convient de veiller tout particulièrement à ce qu’il n’y ait pas de sous-dosage des produits denses ou d’occultation d’autres produits par des produits denses. Lorsqu’il y a différents produits dans le récipient, leur disposition est précisée et validée;
c) le profil de charge des récipients d’irradiation autour de la source (mode de traitement par lot) ou le trajet à travers la cellule (mode de traitement continu);
d) les limites maximale et minimale de dose absorbée par le produit, ainsi que la dosimétrie de routine associée;
e) les limites maximale et minimale de dose absorbée dans le récipient d’irradiation et la dosimétrie de routine associée pour surveiller cette dose absorbée;
f) d’autres paramètres de procédé, notamment le débit de dose, la durée maximale d’exposition, le nombre d’expositions, etc.
Lorsque l’irradiation est externalisée à un tiers, les points d) et e) font partie du contrat.
VII. SURVEILLANCE MICROBIOLOGIQUE
La surveillance microbiologique relève de la responsabilité du fabricant du médicament vétérinaire. La surveillance de l’environnement et la surveillance de la biocharge avant l’irradiation peuvent être requises comme indiqué dans l’autorisation de mise sur le marché.
VIII. SOUS-TRAITANCE
VIII.1. Lorsque le traitement par irradiation est sous-traité, le sous-traitant est titulaire d’une autorisation de fabrication appropriée.
VIII.2. Le fabricant du médicament vétérinaire est responsable de la qualité du produit, y compris de la réalisation de l’objectif d’irradiation. Le sous-traitant chargé du processus d’irradiation veille à ce que la dose de rayonnement requise par le fabricant soit administrée au récipient d’irradiation (c’est-à-dire au récipient le plus à l’extérieur dans lequel les produits sont irradiés).