SECTION I
CHAMP D’APPLICATION
Les exigences supplémentaires énoncées dans la présente annexe s’appliquent à la fabrication de produits stériles et de produits nécessitant une fabrication aseptique.
SECTION II
PRINCIPES GÉNÉRAUX
II.1. La fabrication de produits stériles est soumise à des exigences particulières afin de réduire à un niveau minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes. Les aspects suivants sont tout particulièrement pris en considération:
a) les locaux, les équipements et les procédés sont conçus, qualifiés et/ou validés de manière appropriée et, le cas échéant, font l’objet d’une vérification en continu. L’utilisation de technologies appropriées (par exemple, les systèmes barrières à accès restreint, les isolateurs, les systèmes robotisés, les méthodes rapides/alternatives et les systèmes de surveillance en continu) est envisagée pour accroître la protection du produit contre d’éventuelles sources externes de contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes, et contribuer à la détection rapide des contaminants potentiels dans l’environnement et le produit;
b) le personnel possède les qualifications, l’expérience et la formation adéquates, en mettant l’accent sur les principes relatifs à la protection des produits stériles;
c) les procédés et les systèmes de surveillance pour la fabrication de produits stériles sont conçus, mis en service, qualifiés, surveillés et régulièrement réévalués par du personnel possédant les connaissances appropriées (notamment en matière de procédés, d’ingénierie et de microbiologie);
d) les matières premières et les articles de conditionnement font l’objet de contrôles et d’essais appropriés afin de veiller à ce que le niveau de biocharge et d’endotoxines/de pyrogènes convienne à l’utilisation;
e) les procédés associés à la finition et au stockage des produits stériles ne compromettent pas la stérilité du produit. Parmi les aspects à prendre en considération à cet égard figurent l’intégrité des contenants et le maintien de conditions de stockage adéquates;
f) toutes les non-conformité, telles que les essais de stérilité non conformes, les dépassements des seuils lors de la surveillance environnementale ou les écarts par rapports aux procédures établies, font l’objet d’une investigation appropriée avant la certification/libération du lot. L’enquête détermine l’impact potentiel sur les procédés et sur la qualité du produit et si d’autres procédés ou lots sont potentiellement concernés. La raison de l’inclusion ou de l’exclusion d’un produit ou d’un lot du champ d’application de l’investigation est clairement justifiée et enregistrée.
II.2. Les procédés, les équipements, les locaux et les activités de fabrication sont gérés conformément aux principes de gestion du risque qualité, de manière à détecter, à évaluer et à maîtriser de manière proactive les risques potentiels pour la qualité. La surveillance ou les tests ne sont pas considérés à eux seuls comme suffisants pour garantir la stérilité.
II.3. Une stratégie de contrôle de la contamination est élaborée par le fabricant et mise en œuvre sur le site. Cette stratégie vise à éviter la contamination en identifiant tous les points critiques de contrôle et en évaluant l’efficacité des moyens de maitrise (conception, procédures, documentation technique et organisationnelle) et des mesures de surveillance mis en œuvre pour gérer les risques. L’efficacité de la stratégie de contrôle de la contamination fait l’objet d’un examen périodique et, le cas échéant, la stratégie est mise à jour afin d’améliorer en permanence les méthodes de fabrication et de contrôle.
II.4. Bien que la stratégie de contrôle de la contamination comprenne une série de mesures interdépendantes qui sont généralement évaluées, contrôlées et surveillées individuellement, l’efficacité des mesures mises en œuvre fait l’objet d’une évaluation globale.
II.5. L’élaboration de la stratégie de contrôle de la contamination requiert une connaissance détaillée des techniques et des procédés. Les sources potentielles de contamination sont imputables aux débris microbiens et cellulaires (par exemple, pyrogènes, endotoxines) ainsi qu’aux particules (par exemple, verre et autres particules visibles et subvisibles). Les éléments à prendre en considération dans le cadre d’une stratégie de contrôle de la contamination sont, sans s’y limiter, les suivants:
— la conception de l’installation et des procédés, y compris la documentation associée;
— les locaux et les équipements;
— le personnel;
— les utilités;
— le contrôle des matières premières, y compris les contrôles en cours de fabrication;
— les contenants et les dispositifs de fermeture;
— l’agrément des fournisseurs de composants clés et des fournisseurs de services critiques;
— la gestion des activités externalisées et la disponibilité/la transmission des informations critiques entre les parties;
— la validation des procédés, y compris des procédés de stérilisation;
— la maintenance préventive: la maintenance des équipements, des utilités et des locaux (maintenance planifiée et non planifiée) afin de réduire le risque de contamination à un niveau minimum;
— le nettoyage et la désinfection;
— les systèmes de surveillance, y compris une évaluation de la faisabilité de l’introduction de méthodes alternatives scientifiquement éprouvées qui optimisent la détection de la contamination de l’environnement;
— les mécanismes de prévention: analyse des tendances, investigation détaillée, détermination des causes racines, actions correctives et préventives et nécessité de disposer d’outils d’investigation complets;
— l’amélioration continue sur la base des informations acquises de ce qui précède.
II.6. Les changements apportés aux systèmes en place font l’objet d’une évaluation de leur incidence éventuelle sur la stratégie de contrôle de la contamination avant et après leur mise en œuvre.
II.7 Le fabricant prend toutes les mesures et précautions nécessaires pour garantir la stérilité des produits fabriqués dans ses installations. Il convient de ne pas se fier uniquement aux procédés de stérilisation terminale ou aux contrôles qualité effectués sur les produits finis.
SECTION III
LOCAUX
III.1. Exigences générales
III.1.1. La fabrication de produits stériles est effectuée dans des salles blanches appropriées, dont l’accès se fait par des vestiaires qui servent de sas au personnel et par des sas pour les équipements et les matières.
III.1.2. Les salles blanches et les vestiaires sont entretenus selon un standard de propreté approprié et alimentés en air qui passe par des filtres d’une efficacité appropriée. Les contrôles et la surveillance sont scientifiquement justifiés et évaluent efficacement l’état des conditions environnementales des salles blanches, des sas et des trappes de transfert.
III.1.3. Les différentes opérations de préparation des composants, de préparation des produits et de répartition sont effectuées au moyen de mesures de séparation techniques et opérationnelles appropriées dans la salle blanche ou dans les locaux afin d’éviter tout mélange et toute contamination.
III.1.4. Les systèmes barrières à accès restreint (ci-après les «RABS») ou les isolateurs peuvent réduire à un niveau minimum la contamination microbienne liée aux interventions humaines directes dans la zone critique. Leur utilisation est donc envisagée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination; le recours à d’autres méthodes est justifié.
III.1.5. Les zones/salles blanches sont réparties selon les classes suivantes:
a) Classe A: pour les opérations à haut risque, telles que la ligne de fabrication aseptique, la zone de répartition, la localisation des bols à bouchon, le conditionnement primaire ouvert ou la réalisation de connexions aseptiques sous la protection de l’air primaire.
Normalement, de telles conditions sont assurées par une protection d’un flux d’air localisé, comme des postes de travail à flux d’air unidirectionnel au sein du RABS ou des isolateurs. Le maintien d’un flux d’air unidirectionnel est démontré et qualifié dans l’ensemble de la zone de classe A. Les interventions directes des opérateurs (par exemple sans la protection de la technologie barrière et du port de gants) dans la zone de classe A sont réduites à un niveau minimum.
b) Classe B: il s’agit de la salle blanche servant d’environnement à la classe A pour la préparation et la répartition aseptiques (à l’exception des isolateurs). Les pressions différentielles sont surveillées en permanence. Les salles blanches de classe inférieure à la classe B peuvent être envisagées lorsque la technologie de l’isolateur est utilisée (voir la section III.3.3 de la présente annexe).
c) Classes C et D: pour les étapes moins critiques de la fabrication de produits stériles répartis dans des conditions d’asepsie ou pour installer des isolateurs. Elles peuvent également être utilisées pour la préparation/répartition de produits stérilisés dans leur récipient final.
III.1.6. Dans les salles blanches et les zones critiques, toutes les surfaces exposées sont lisses, imperméables et sans fissures afin de réduire à un niveau minimum la libération ou l’accumulation de particules ou de micro-organismes.
III.1.7. Afin de réduire l’accumulation de poussières et de faciliter le nettoyage, il n’y a pas de recoins difficiles à nettoyer. La présence de rebords, d’étagères, d’armoires et d’équipements est donc réduite à un niveau minimum. Les portes sont conçues de manière à éviter les recoins qui ne peuvent pas être nettoyés. Les portes coulissantes ne sont généralement pas souhaitables pour cette raison.
III.1.8. Les matériaux utilisés dans les salles blanches, tant pour la construction de la salle que pour les éléments utilisés dans la pièce, sont choisis de manière à réduire à un niveau minimum la génération de particules et à permettre si nécessaire l’utilisation répétée d’agents de nettoyage, de désinfectants et de sporicides.
III.1.9. Les plafonds sont conçus et scellés de manière à éviter toute contamination provenant de l’espace situé au-dessus.
III.1.10. Les éviers et les siphons ne sont pas autorisés dans les zones de classe A et B. Dans les zones de classe inférieure, des systèmes anti-retours sont installés entre la machine ou les éviers et les siphons. Les siphons de sol dans les salles blanches de classe inférieure sont équipés de système anti-retour ou de garde d’eau pour éviter tout reflux et sont régulièrement nettoyés, désinfectés et entretenus.
III.1.11. Les salles blanches sont alimentées par un air filtré qui maintient une pression positive et/ou un flux d’air positif par rapport à l’environnement d’une classe inférieure dans toutes les conditions de fonctionnement et qui ventile efficacement la zone. Les pièces adjacentes de classes différentes ont une pression différentielle de l’air d’au moins 10 Pa (valeur indicative). Une attention particulière est accordée à la protection de la zone critique.
III.1.12. Les exigences susmentionnées concernant l’alimentation en air et les pressions peuvent être modifiées lorsqu’il est nécessaire de confiner certaines matières (par exemple, des produits pathogènes, hautement toxiques ou radioactifs ou des matières virales ou bactériennes vivantes). Cette modification peut inclure des sas pressurisés positivement ou négativement qui empêchent les matières dangereuses de contaminer les zones environnantes. Lorsque, pour des raisons de confinement, il est nécessaire que l’air s’écoule vers une zone critique, la source de l’air provient d’une zone de même classe ou de classe supérieure.
III.1.13. La décontamination des installations [par exemple, les salles blanches et les systèmes de chauffage, de ventilation et de climatisation (HVAC)] et le traitement de l’air quittant une zone propre peuvent être nécessaires pour certaines opérations sur la base d’une évaluation des risques (par exemple, dans le contexte de la production faisant intervenir des matières pathogènes, hautement toxiques ou radioactives ou des matières virales ou bactériennes vivantes, lorsqu’il existe un risque de propagation dans l’environnement ou lorsque la contamination a été détectée).
III.1.14. L’écoulement de l’air à l’intérieur des salles blanches et des zones est visualisé et il est démontré qu’il n’y a pas de passage d’air des zones de classe inférieure vers les zones de classe supérieure et que l’air ne transite pas par des zones moins propres (comme le sol), et ne doit pas être amené au contact des opérateurs ou des équipements ce qui pourrait transférer la contamination vers les zones de classe supérieure. Les règles suivantes s’appliquent en particulier:
a) lorsqu’un flux d’air unidirectionnel est requis, des études de visualisation sont réalisées pour en déterminer la conformité;
b) lorsque des produits répartis et scellés sont transférés dans une salle blanche adjacente de classe inférieure via un petit point de sortie, des études de visualisation du flux d’air démontrent que l’air ne pénètre pas des salles blanches de classe inférieure vers la zone de classe B;
c) lorsqu’il est démontré que le mouvement de l’air constitue un risque de contamination pour la zone propre ou la zone critique, des mesures correctives, telles que l’amélioration de la conception, sont mises en œuvre;
d) les études de visualisation de l’écoulement de l’air sont réalisées à la fois au repos et en activité (par exemple, en simulant les interventions de l’opérateur). Les enregistrements vidéo des études de visualisation de l’écoulement de l’air sont conservés. Les résultats des études de visualisation de l’air sont documentés et dûment pris en considération lors de l’établissement du programme de surveillance de l’environnement de l’installation.
III.1.15. Des indicateurs de pressions différentielles sont installés entre les salles blanches et/ou entre les isolateurs et leur environnement immédiat. Les points de consigne et la criticité des pressions différentielles sont pris en considération dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. Les pressions différentielles considérées comme critiques sont surveillées et enregistrées en permanence. Un système d’alarme est mis en place pour signaler instantanément toute défaillance de l’alimentation en air ou une diminution des pressions différentielles (en dessous des limites fixées pour celles considérées comme critiques) et avertir les opérateurs. Le signal d’alarme ne peut être acquitté sans une évaluation et une procédure est disponible pour décrire les mesures à prendre lorsqu’un signal d’alarme est émis. Lorsque des temporisations pour les alarmes sont établies, celles-ci sont évaluées et justifiées. Les autres pressions différentielles de l’air sont surveillées et enregistrées à intervalles réguliers.
III.1.16. Les installations sont conçues de manière à permettre l’observation des activités de production depuis l’extérieur des zones de classe A et B (par exemple, par la mise en place de fenêtres ou de caméras à distance offrant une vue complète de la zone et des procédés, permettant ainsi l’observation et la supervision sans avoir à entrer). Cette exigence est prise en considération lors de la conception de nouvelles installations ou de la rénovation d’installations existantes.
III.2. Transfert d’équipements et de matières et déplacement du personnel
III.2.1. Le transfert d’équipements et de matières entre l’intérieur et l’extérieur des salles blanches et des zones critiques est l’une des plus importantes sources potentielles de contamination et des contrôles appropriés sont donc mis en œuvre. En particulier, le transfert de matières, d’équipements et de composants vers les zones de classe A ou B s’effectue au moyen d’un processus unidirectionnel. Dans la mesure du possible, les articles sont stérilisés et transférés vers ces zones à travers des stérilisateurs à double porte (par exemple, au moyen d’un autoclave à double porte ou d’un four/tunnel de dépyrogénation) scellés dans le mur. Lorsque la stérilisation au moment du transfert des articles n’est pas possible, une procédure validée permettant d’atteindre le même objectif — à savoir ne pas introduire de contaminant — est mise en œuvre (par exemple, à l’aide d’un procédé de désinfection efficace lors du transfert, de systèmes de transfert rapide pour les isolateurs ou, pour les matières gazeuses ou liquides, d’un filtre retenant les bactéries). Le retrait d’articles des zones de classe A et B (par exemple, matières, déchets, prélèvements environnementaux) est effectué au moyen d’un processus unidirectionnel distinct. Si cela n’est pas possible, une procédure de gestion des mouvements (entrants/sortants) non simultanés est envisagée et des mesures de maîtrise appropriées sont mises en œuvre pour éviter toute contamination potentielle.
III.2.2. Seuls les matières et les équipements figurant sur une liste approuvée, élaborée sur la base d’une évaluation lors de la validation du procédé de transfert, sont transférés vers les zones de classe A ou B via un sas ou une trappe de transfert. Tout article non approuvé qui doit être transféré fait l’objet d’une autorisation préalable à titre d’exception.
III.2.3. Le transfert de matière ou d’équipement d’une zone de classe inférieure ou non classée vers une zone propre de classe supérieure fait l’objet d’un nettoyage et d’une désinfection proportionnés aux risques. Les équipements et les matières (qui sont destinés à être utilisés dans la zone de classe A) sont protégés lorsqu’ils transitent par la zone de classe B. Des mesures appropriées d’évaluation et d’atténuation des risques sont appliquées et enregistrées, et incluent un programme spécifique de désinfection et de surveillance approuvé par le service responsable de l’assurance qualité.
III.2.4. Les sas sont conçus et utilisés pour garantir une séparation physique et réduire à un niveau minimum la contamination microbienne et particulaire des différentes zones, et sont utilisés pour le déplacement de matières/matériels et de personnel entre les différentes classes. Dans la mesure du possible, les sas utilisés pour le passage du personnel sont séparés de ceux utilisés pour le transfert des matières/matériels. Lorsque cela n’est pas possible, une procédure de transfert (personnel/matières ou matériels) non simultanée est envisagée. Les sas sont alimentés efficacement en air filtré pour que la classe de la salle blanche soit maintenue. La dernière partie du sas présente, à l’état «au repos», le même degré de propreté (particules viables et totales) que la salle blanche dans laquelle elle conduit. Il est souhaitable d’utiliser des vestiaires séparés pour entrer dans la zone de classe B et en sortir. Lorsque cela n’est pas possible, une procédure de gestion des activités (entrée/sortie) non simultanée est envisagée. Lorsque le risque de contamination est élevé, des vestiaires séparés pour entrer dans les zones de production et en sortir sont utilisés.
III.2.5. Les aspects suivants sont pris en considération dans la conception des sas:
— sas personnel: en général, les équipements de lavage des mains ne sont prévus que dans la première partie du vestiaire et ne sont pas présentes dans les vestiaires donnant directement accès à la zone de classe B;
— sas matériel: les sas et les trappes de transfert sont conçus pour protéger l’environnement de classe supérieure, par exemple par une ventilation efficace avec un apport d’air filtré actif.
Pour les trappes de transfert et les sas (pour les matières/matériels et le personnel), les portes d’entrée et de sortie ne sont pas ouvertes simultanément. Pour les sas menant aux zones de classe A et B, un système de verrouillage est utilisé. Pour les sas menant aux zones de classe C et D, un système d’avertissement visuel et/ou sonore est a minima utilisé. Lorsque cela est nécessaire pour maintenir la séparation des zones, un délai entre la fermeture et l’ouverture des portes verrouillées est mis en place.
III.3. Technologies barrières
III.3.1. Les isolateurs ou les RABS et les procédés associés sont conçus pour garantir une protection en séparant l’environnement de classe A de l’environnement de la salle voisine. Les risques liés à l’entrée ou au retrait des articles pendant le traitement sont réduits à un niveau minimum par la mise en œuvre de technologies ou de systèmes validés appropriés.
III.3.2. La conception de la technologie et des procédés utilisés garantit que des conditions appropriées sont maintenues dans la zone critique afin de protéger le produit exposé pendant les opérations.
a) Exigences applicables aux isolateurs:
— la conception des isolateurs ouverts garantit des conditions de classe A avec une protection par de l’air primaire dans la zone critique et un flux d’air unidirectionnel qui balaye les produits exposés pendant le traitement puis s’évacue;
— la conception des isolateurs fermés garantit des conditions de classe A avec une protection adéquate des produits exposés pendant le traitement. Le flux d’air peut ne pas être totalement unidirectionnel dans les isolateurs fermés où sont effectuées des opérations simples. Cependant, tout flux d’air turbulent n’augmente pas le risque de contamination du produit exposé. Lorsque des lignes de fabrication sont installées dans des isolateurs fermés, des conditions de classe A sont assurées avec une protection par de l’air primaire dans la zone critique et un flux d’air unidirectionnel qui balaye les produits exposés pendant le traitement puis s’évacue;
— les isolateurs à pression négative ne sont utilisés que lorsque le confinement du produit est jugé essentiel (par exemple, pour les produits radiopharmaceutiques) et des mesures spécialisées de maîtrise des risques sont appliquées pour garantir que la zone critique n’est pas compromise.
b) Exigences applicables aux RABS: la conception des RABS garantit des conditions de classe A avec un flux d’air unidirectionnel et une protection par de l’air primaire dans la zone critique. Un flux d’air positif depuis la zone critique vers l’environnement immédiat est maintenu.
III.3.3. L’environnement où se situent les isolateurs ou les RABS garantit que le risque de transfert de la contamination est réduit à un niveau minimum.
a) Exigences applicables aux isolateurs:
— la classification de l’environnement appliquée est fondée sur une évaluation des risques et justifiée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. L’environnement où se situent les isolateurs ouverts correspond généralement à la classe C au minimum, tandis que l’environnement où se situent les isolateurs fermés correspond au minimum à la classe D;
— les principaux éléments à prendre en considération lors de l’évaluation des risques dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination d’un isolateur sont notamment le programme de biodécontamination, le degré d’automatisation, l’incidence des manipulations à travers les gants susceptibles de compromettre la protection par l’air primaire des points critiques du procédé, l’incidence d’une perte potentielle de l’intégrité de la barrière et/ou des gants, les mécanismes de transfert utilisés et les activités telles que le montage ou la maintenance qui peuvent nécessiter l’ouverture des portes avant la biodécontamination finale de l’isolateur. Lorsque d’autres risques liés au procédé sont mis en évidence, l’environnement doit correspondre à une classe supérieure; si cela n’est pas le cas, il convient de le justifier de manière appropriée dans la stratégie de contrôle de la contamination;
— des études de visualisation de l’écoulement de l’air sont réalisées aux interfaces des isolateurs ouverts pour démontrer l’absence d’entrée d’air.
b) Exigences applicables aux RABS: l’environnement immédiat des RABS utilisés pour le traitement aseptique correspond à la classe B au minimum et des études de visualisation de l’écoulement de l’air sont réalisées pour démontrer l’absence d’entrée d’air pendant les interventions, y compris lors des ouvertures des portes, le cas échéant.
III.3.4. Les matériaux utilisés pour les systèmes de gants (tant pour les isolateurs que pour les RABS) présentent une résistance mécanique et chimique appropriée. La fréquence de remplacement des gants est définie dans la stratégie de contrôle de la contamination.
a) Exigences applicables aux isolateurs:
— les tests d’étanchéité du système de gants sont effectués à l’aide d’une méthodologie adaptée tenant compte de l’utilisation prévue et des risques encourus. Les tests sont effectués à intervalles définis. En général, les tests d’intégrité des gants sont effectués au moins au début et à la fin de chaque lot ou campagne. Des tests d’intégrité supplémentaires peuvent être nécessaires en fonction de la durée de la campagne.
La surveillance de l’intégrité des gants comprend une inspection visuelle à chaque utilisation et après toute manipulation susceptible de nuire à leur intégrité.
Pour les activités de traitement aseptique manuel (c’est-à-dire les composés manuels de l’opérateur, le remplissage, le placement et/ou le scellage d’un récipient ouvert avec un produit stérile) lorsqu’une seule unité ou un lot de petite taille est produit, la fréquence de vérification de l’intégrité peut être fondée sur d’autres critères, tels que le début et la fin de chaque session de fabrication;
— des tests d’intégrité/d’étanchéité des systèmes d’isolateurs sont effectués à intervalles définis.
b) Exigences applicables aux RABS: les gants utilisés dans la zone de classe A sont stérilisés avant leur installation et stérilisés ou efficacement biodécontaminés par une méthode validée avant chaque campagne de fabrication. S’ils sont exposés à l’environnement immédiat du RABS pendant le processus, ils sont désinfectés selon une méthode approuvée après chaque exposition. Les gants font l’objet d’un examen visuel à chaque utilisation, et des tests d’intégrité sont effectués à intervalles réguliers.
III.3.5. Les méthodes de décontamination (nettoyage et biodécontamination et, le cas échéant, inactivation des matières biologiques) sont dûment documentées. Le processus de nettoyage précédant l’étape de biodécontamination est essentiel car tout résidu restant peut inhiber l’efficacité du processus de décontamination. Il est démontré que les agents de nettoyage et de biodécontamination utilisés n’ont pas d’incidence négative sur le produit fabriqué dans le RABS ou l’isolateur.
a) Exigences applicables aux isolateurs: le processus de biodécontamination de l’intérieur est automatisé, validé et contrôlé dans le cadre de paramètres de cycle définis et comprend un agent sporicide sous une forme appropriée (par exemple, sous forme gazeuse ou vaporisée). Les gants sont correctement étendus avec les doigts séparés pour garantir le contact avec l’agent. Les méthodes utilisées (nettoyage et biodécontamination sporicide) rendent les surfaces intérieures et la zone critique de l’isolateur exemptes de micro-organismes viables.
b) Exigences applicables aux RABS: la désinfection sporicide comprend l’application systématique d’un agent sporicide à l’aide d’une méthode qui a été validée et dont il a été démontré qu’elle agit sur toutes les surfaces intérieures et garantit un environnement approprié pour le traitement aseptique.
III.4. Qualification des salles blanches et des équipements ventilés par de l’air propre
III.4.1. Les salles blanches et les équipements ventilés par de l’air propre tels que les unités à flux d’air unidirectionnel, les RABS et les isolateurs, utilisés pour la fabrication de produits stériles/la fabrication aseptique, sont qualifiés en fonction des caractéristiques requises de l’environnement. Chaque opération de fabrication nécessite un niveau approprié de propreté de l’environnement, dans l’état «en activité», afin de réduire à un niveau minimum le risque de contamination du produit ou des matières manipulés. Des niveaux de propreté appropriés dans les états «au repos» et «en activité» sont également maintenus.
III.4.2. Les salles blanches et les équipements ventilés par de l’air propre sont qualifiés conformément à l’annexe V. La qualification des salles blanches et des équipements ventilés par de l’air propre consiste à évaluer le niveau de conformité de la salle ou de l’équipement classé avec les exigences applicables au regard de son utilisation prévue. Les éléments suivants font partie des exigences en matière de qualification (lorsque cela est pertinent pour la conception/le fonctionnement de l’installation):
— le test d’étanchéité et d’intégrité du système de filtration;
— le mesurage du flux d’air — volume et vitesse;
— le mesurage de la pression différentielle de l’air;
— le mesurage et la visualisation de la direction du flux d’air;
— le niveau de contamination microbienne de l’air et des surfaces;
— le mesurage de la température;
— le mesurage de l’humidité relative;
— le test de récupération;
— le test d’étanchéité de l’enceinte de confinement.
III.4.3. La classification des salles blanches fait partie de leur qualification. Elle permet d’évaluer le niveau de propreté de l’air en mesurant la concentration de particules totales. Les activités de classification sont planifiées et réalisées de manière à éviter toute incidence sur le procédé ou la qualité du produit. Par exemple, la classification initiale est effectuée lors d’opérations simulées et la reclassification lors d’opérations simulées ou lors de la simulation de procédé aseptique.
III.4.4. Pour la classification des salles blanches, il convient de mesurer le nombre total des particules de taille égale ou supérieure à 0,5 et 5 μm. Cette mesure est effectuée à la fois au repos et lors d’opérations simulées, conformément aux limites définies dans le tableau 1.
— L’état «au repos» est l’état dans lequel l’installation de toutes les utilités est terminée (y compris tout système HVAC opérationnel) avec les principaux équipements de fabrication installés comme spécifié mais ne fonctionnant pas et sans personnel présent dans la salle.
— Les limites de particules totales indiquées dans le tableau 1 pour l’état «au repos» sont atteintes après une période de «nettoyage» à la fin des opérations et des activités de vide de ligne ou de nettoyage. La durée du «nettoyage» (valeur indicative de moins de 20 minutes) est déterminée pendant la qualification des locaux, documentée et respectée dans les procédures pour rétablir un état de propreté qualifié en cas de perturbation pendant le fonctionnement.
— L’état «en activité» est l’état dans lequel l’installation de la salle blanche est terminée, le système HVAC entièrement opérationnel, les équipements installés et fonctionnant selon le mode opératoire défini par le fabricant et en présence du nombre maximal d’opérateurs simulant ou effectuant les opérations de fabrication de routine.
Tableau 1
Concentration maximale autorisée de particules totales aux fins de la classification
| |
Limites maximales applicables aux particules totales
≥ 0,5 μm/m3
|
Limites maximales applicables aux particules totales
≥ 5 μm/m3
| Classe | au repos | en activité | au repos | en activité
| A | 3 520 | 3 520 | Non précisé | Non précisé
| B | 3 520 | 352 000 | Non précisé | 2 930
| C | 352 000 | 3 520 000 | 2 930 | 29 300
| D | 3 520 000 | Non prédéfini | 29 300 | Non prédéfini
III.4.5. Pour la classification de la salle blanche, il convient de respecter le nombre minimal de points de prélèvement et leur positionnement, conformément à la norme ISO 14644, partie 1. Pour la zone de traitement aseptique et son environnement immédiat (respectivement, les zones de classe A et de classe B), des points de prélèvement supplémentaires sont considérés comme appropriés compte tenu des risques, et toutes les zones de traitement critiques, telles que les points de répartition et les dispositifs de fermeture du récipient, sont évaluées. Les zones de traitement critiques sont déterminées sur la base d’une évaluation des risques documentée et d’une connaissance du procédé et des opérations à effectuer dans la zone.
III.4.6. La vitesse de l’air alimenté par les unités de flux d’air unidirectionnel est dûment justifiée dans le protocole de qualification, y compris l’emplacement pour la mesure de cette vitesse. La vitesse de l’air est conçue, mesurée et maintenue pour garantir qu’un flux d’air unidirectionnel approprié assure la protection du produit et des composants ouverts au poste de travail (par exemple, là où des opérations à haut risque sont menées et où le produit et/ou les composants sont exposés). Les unités de flux d’air unidirectionnel fournissent une vitesse d’air homogène comprise entre 0,36 et 0,54 m/s (valeur indicative) au poste de travail, sauf justification scientifique contraire dans la stratégie de contrôle de la contamination. Les études de visualisation de l’écoulement de l’air sont en corrélation avec la mesure de la vitesse de l’air.
III.4.7. Le niveau de contamination microbienne des salles blanches est déterminé dans le cadre de la qualification de ces salles. Le nombre de points de prélèvement est fondé sur une évaluation des risques documentée et sur les résultats obtenus à partir de la classification des salles, des études de visualisation de l’écoulement de l’air et de la connaissance du procédé et des opérations à effectuer dans la zone. Les limites maximales de contamination microbienne pendant la qualification de chaque classe sont indiquées dans le tableau 2. La qualification comprend à la fois les états «au repos» et «en activité».
Tableau 2
Niveau maximal de contamination microbienne autorisé pendant la qualification
Note 1: toutes les méthodes indiquées pour une classe donnée dans le tableau sont utilisées pour qualifier la zone de cette classe. Si l’une des méthodes mentionnées dans le tableau n’est pas utilisée ou si d’autres méthodes sont utilisées, la méthode adoptée est dûment justifiée.
Note 2: les limites sont exprimées en UFC dans tout le document. Si des technologies différentes ou nouvelles sont utilisées et donnent des résultats différents de ceux fondés sur l’UFC, le fabricant justifie scientifiquement les limites appliquées et, si possible, les met en corrélation avec l’UFC.
Note 3: pour la qualification de l’habillement du personnel, les limites indiquées pour les géloses de contact et les empreintes de gants dans le tableau 6 s’appliquent.
Note 4: les méthodes d’échantillonnage ne présentent pas de risque de contamination pour les opérations de fabrication.
| Classe | Échantillon d’air UFC/m3 | Boîtes de Pétri (diamètre 90 mm) UFC/4 heures | Géloses de contact (diamètre 55 mm) UFC/gélose
| A | Pas de croissance
| B | 10 | 5 | 5
| C | 100 | 50 | 25
| D | 200 | 100 | 50
III.4.8. La requalification des salles blanches et des équipements ventilés par de l’air propre est effectuée périodiquement selon des procédures définies. La requalification comprend au moins les éléments suivants:
— classification des salles blanches (concentration en particules totales);
— test d’intégrité des filtres finaux;
— mesurage du volume du flux d’air;
— vérification de la pression différentielle de l’air entre les salles;
— mesurage de la vitesse de l’air: ce mesurage est requis pour les zones de répartition alimentées par un flux d’air unidirectionnel (par exemple, lors de la répartition de produits stérilisés dans leur récipient final ou dans l’environnement immédiat d’une classe A et de RABS). Dans le cas des zones de classe B, C et D, le mesurage de la vitesse de l’air se fonde sur une évaluation des risques, qui est documentée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. Enfin, pour les classes avec un flux d’air non unidirectionnel, le test de récupération remplace le mesurage de la vitesse de l’air.
III.4.9. L’intervalle de temps maximal pour la requalification des zones de classe A et B est de 6 mois, tandis que l’intervalle de temps maximal pour la requalification des zones de classe C et D est de 12 mois.
En outre, une requalification appropriée comprenant au moins les essais susmentionnés est également effectuée après la mise en œuvre d’une action corrective pour remédier à un cas de non-conformité dans les équipements ou les locaux ou, le cas échéant, après un changement apporté aux équipements, aux locaux ou aux procédés. Parmi les exemples de changements nécessitant une requalification figurent une interruption du flux d’air qui affecte le fonctionnement de l’installation, une modification de la conception de la salle blanche ou des paramètres de réglage opérationnels du système HVAC, ou des activités de maintenance ayant une incidence sur le fonctionnement de l’installation (par exemple, le changement des filtres finaux).
III.5. Désinfection
III.5.1. La désinfection des salles blanches est particulièrement importante. Plus précisément, les salles blanches sont minutieusement nettoyées et désinfectées, conformément à un programme écrit. Plusieurs types de désinfectants sont utilisés pour que, lorsque leurs modes d’action sont différents, leur utilisation combinée soit efficace contre les bactéries et les champignons. La désinfection comprend l’utilisation périodique d’un agent sporicide. Une surveillance est effectuée régulièrement afin d’évaluer l’efficacité du programme de désinfection et de détecter les changements dans les types de flore microbienne (par exemple, les organismes résistants au programme de désinfection utilisé).
Pour que la désinfection soit efficace, un nettoyage préalable est nécessaire afin d’éliminer la contamination des surfaces. En outre, dans certains cas, un procédé de nettoyage est mis en œuvre pour éliminer efficacement les résidus des désinfectants.
III.5.2. Le procédé de désinfection est validé. Les études de validation démontrent l’adéquation et l’efficacité des désinfectants, selon leurs modalités d’utilisation spécifiques et sur le type de matériau de surface, ou de matériau représentatif si cela est justifié, et justifient les durées de péremption des solutions préparées.
III.5.3. Les désinfectants et détergents utilisés dans les zones de classe A et B sont stérilisés avant d’être utilisés. Les désinfectants utilisés dans les zones de classe C et D peuvent également devoir être stérilisés lorsque cela est jugé approprié dans la stratégie de contrôle de la contamination. Lorsque les désinfectants et les détergents sont dilués/préparés par le fabricant du produit stérile, cela est fait de manière à éviter toute contamination et à surveiller toute contamination microbienne. Leurs dilutions sont conservées dans des récipients préalablement nettoyés (et stérilisés si nécessaire) et ne sont stockées que pendant une durée déterminée. Si les désinfectants et les détergents sont fournis «prêts à l’emploi», les résultats des certificats d’analyse ou de conformité peuvent être acceptés sous réserve que le fournisseur soit dûment qualifié.
III.5.4. Lorsque la fumigation ou la désinfection à la vapeur (par exemple, le peroxyde d’hydrogène en phase vapeur) des salles blanches et des surfaces associées est utilisée, l’efficacité de l’agent de fumigation et du système de dispersion utilisé est maîtrisée et validée.
SECTION IV
ÉQUIPEMENTS
IV.1. Une description écrite et détaillée des équipements est disponible (y compris les schémas du procédé et de l’équipement de mesurage, le cas échéant). Elle fait partie du dossier de qualification initiale et est tenue à jour.
IV.2 Les exigences en matière de surveillance des équipements sont établies dans le cadre de la qualification. Les alarmes liées aux procédés et aux équipements font l’objet d’un accusé de réception et d’une évaluation des tendances. La fréquence à laquelle les alarmes sont évaluées est fonction de leur criticité (les alarmes critiques sont examinées immédiatement).
IV.3. Dans la mesure du possible, les équipements, les accessoires et les services sont conçus et installés de manière à ce que les opérations, la maintenance et les réparations puissent être effectuées à l’extérieur de la salle blanche. Si la maintenance est effectuée dans la salle blanche et que les conditions de propreté et/ou d’asepsie requises ne peuvent être respectées, des précautions telles que la limitation de l’accès à la zone de travail au personnel spécifié ou la mise en œuvre de protocoles de travail et de procédures de maintenance clairement définis sont envisagées. Des opérations supplémentaires de nettoyage, de désinfection et de surveillance de l’environnement sont également envisagées. Si la stérilisation des équipements est nécessaire, elle est effectuée, dans la mesure du possible, après le remontage complet.
IV.4. Le procédé de nettoyage est validé comme étant capable d’éliminer tout résidu ou débris qui pourrait nuire à l’efficacité de l’agent désinfectant utilisé et de réduire à un niveau minimum la contamination chimique, microbienne et particulaire du produit pendant le processus et avant la désinfection.
IV.5. Pour les procédés aseptiques, les parties en contact direct et indirect avec le produit sont stérilisées. Aux fins du respect de cette exigence, les «parties en contact direct avec le produit» sont celles par lesquelles passe le produit, telles que les aiguilles de remplissage ou les pompes, tandis que les «parties en contact indirect avec le produit» sont les parties de l’équipement qui n’entrent pas en contact avec le produit, mais qui peuvent entrer en contact avec d’autres surfaces stérilisées qui sont essentielles à la stérilité globale du produit (par exemple, les articles stérilisés tels que les dispositifs de fermeture et les composants stérilisés).
IV.6. L’ensemble des équipements, tels que les stérilisateurs, les systèmes de traitement de l’air (y compris de filtration de l’air) et les systèmes d’eau font l’objet d’une qualification, d’une surveillance et d’une maintenance planifiée. Une fois la maintenance terminée, leur remise en service est approuvée.
IV.7. Lorsqu’une maintenance non planifiée d’un équipement critique pour la stérilité du produit est effectuée, une évaluation de l’incidence potentielle sur la stérilité du produit est réalisée et enregistrée.
IV.8. Une bande transporteuse ne traverse pas une cloison entre une zone de classe A ou B et une zone de traitement dont la propreté de l’air est moindre, sauf si la bande elle-même est stérilisée en permanence (par exemple dans un tunnel de stérilisation).
IV.9. Les compteurs de particules, y compris les tubes de prélèvement, sont qualifiés. Les spécifications recommandées par le fabricant sont prises en considération pour le diamètre du tube et les rayons de courbure. En général, la longueur du tube ne dépasse pas 1 mètre, sauf si cela est justifié, et le nombre de coudes est réduit à un niveau minimum. Les compteurs de particules portables munis de tubes de prélèvement de faible longueur sont utilisés à des fins de classification. Les sondes de prélèvement isocinétiques sont utilisées dans les systèmes à flux d’air unidirectionnel. Elles sont orientées de manière appropriée et placées le plus près possible de l’emplacement critique pour faire en sorte que les prélèvements soient représentatifs.
SECTION V
UTILITÉS
V.1. Exigences générales
V.1.1. La nature et l’étendue des contrôles appliqués aux systèmes d’utilités sont proportionnelles au risque pour la qualité du produit associé à cette utilité. L’incidence de l’utilité sur la qualité du produit est déterminée au moyen d’une évaluation des risques et documentée dans la stratégie de contrôle de la contamination.
Les utilités suivantes peuvent généralement être considérées comme associées à un risque plus élevé:
— celles qui sont en contact direct avec le produit, par exemple l’eau de lavage et de rinçage, les gaz et la vapeur pour la stérilisation;
— celles qui sont en contact avec les matières qui finiront par faire partie du produit;
— celles qui sont en contact avec des surfaces qui entrent en contact avec le produit;
— celles qui ont une incidence directe sur le produit.
V.1.2. Les utilités sont conçues, installées, qualifiées, exploitées, maintenues et surveillées de manière que le système fonctionne comme prévu.
V.I.3. Les résultats pour les paramètres critiques et les attributs de qualité critiques des utilités à haut risque font l’objet d’une analyse régulière des tendances afin que les capacités du système restent appropriées.
V.1.4. Les dossiers d’installation des systèmes d’utilités sont conservés tout au long du cycle de vie du système, y compris les plans et les schémas, les matériaux de construction et les spécifications du système. Parmi les informations importantes à conserver figurent:
— le sens de circulation du fluide, les pentes, le diamètre et la longueur;
— les données sur les réservoirs et les récipients;
— les vannes, les filtres, les drains, les points de prélèvement et d’utilisation.
V.1.5. Les canalisations, gaines et autres utilités ne sont pas présentes dans les salles blanches. Si leur présence est inévitable, elles sont installées de manière à ne pas créer de recoins, d’orifices non scellés ou de surfaces difficiles à nettoyer. En outre, l’installation permet le nettoyage et la désinfection de la surface extérieure des canalisations.
V.2. Systèmes d’eau
V.2.1. Les installations de traitement et de distribution de l’eau sont conçues, construites, installées, mises en service, qualifiées, surveillées et maintenues de manière à prévenir toute contamination microbiologique et à garantir un approvisionnement fiable en eau d’une qualité appropriée. En particulier, des mesures sont prises pour réduire à un niveau minimum le risque de présence de particules, de contamination/prolifération microbienne et d’endotoxines/de pyrogènes (par exemple, prévoir une inclinaison des canalisations pour garantir une vidange complète et éviter les bras morts). Lorsque des filtres sont inclus dans le système, une attention particulière est accordée à leur surveillance et à leur entretien.
V.2.2. Les systèmes d’eau sont qualifiés et validés pour maintenir des niveaux appropriés de contrôle physique, chimique et microbien, en tenant compte de l’effet des variations saisonnières.
V.2.3. La circulation de l’eau reste turbulente dans les canalisations des systèmes de distribution d’eau afin de réduire à un niveau minimum le risque d’adhérence microbienne et de formation ultérieure de biofilms. Le débit est défini pendant la qualification et fait l’objet d’une surveillance régulière.
V.2.4. L’eau pour préparations injectables est produite à partir d’une eau répondant aux spécifications définies au cours du processus de qualification, stockée et distribuée de manière à réduire à un niveau minimum le risque de croissance microbienne (par exemple, par une circulation constante à une température supérieure à 70 °C). En outre, l’eau pour préparations injectables est produite par distillation ou par un procédé de purification équivalent à la distillation, tel que l’osmose inverse associée à d’autres techniques appropriées telles que l’électrodéionisation (EDI), l’ultrafiltration ou la nanofiltration.
V.2.5. Lorsque les cuves de stockage de l’eau pour préparations injectables sont équipées de filtres d’évent hydrophobes retenant les bactéries, les filtres ne sont pas une source de contamination et l’intégrité du filtre est testée avant l’installation et après l’utilisation. Des contrôles sont mis en place pour empêcher la formation de condensation sur le filtre (par exemple, en le chauffant).
V.2.6. Afin de réduire à un niveau minimum le risque de formation de biofilms, la stérilisation, la désinfection ou la régénération des systèmes d’eau sont effectuées conformément à un planning établi et en tant que mesure corrective après des résultats non conformes aux limites ou aux spécifications. La désinfection d’un système d’eau par des produits chimiques est suivie d’une procédure de rinçage/nettoyage validée. En outre, l’eau est testée après la désinfection/régénération. Les résultats des tests chimiques sont vérifiés avant que le système d’eau ne soit remis en service et il convient de vérifier que les résultats microbiologiques/relatifs aux endotoxines sont conformes aux spécifications avant que les lots fabriqués avec l’eau provenant de ce système ne soient pris en considération pour la certification/libération.
V.2.7. Une surveillance chimique et microbienne régulière des systèmes d’eau est effectuée pour faire en sorte que l’eau continue de satisfaire aux exigences de la pharmacopée. Les niveaux d’alerte sont fixés sur la base des données de la qualification initiale, puis réévalués périodiquement sur la base des données obtenues lors des requalifications ultérieures, des contrôles de routine et des examens. L’examen des données de surveillance continue est effectué afin de détecter toute tendance défavorable dans le fonctionnement du système. Les programmes de prélèvement sont fondés sur les données de qualification et tiennent compte des points de prélèvement potentiels les plus défavorables, en veillant à ce qu’au moins un prélèvement représentatif de l’eau utilisée pour les procédés de fabrication soit inclus chaque jour, ainsi que toute autre exigence supplémentaire qui pourrait s’avérer nécessaire conformément à la stratégie de contrôle de la contamination. Afin de faire en sorte que des prélèvements d’eau représentatifs soient obtenus régulièrement à des fins d’analyse, les programmes de prélèvement couvrent tous les points de sortie et d’utilisation à intervalles réguliers.
V.2.8. Les dépassements des niveaux d’alerte sont documentés et examinés, et comprennent un examen pour déterminer si le dépassement est un événement individuel (isolé) ou si les résultats indiquent une tendance défavorable ou une détérioration du système. Chaque dépassement des limites d’action est examiné afin de déterminer la ou les causes profondes probables et toute incidence potentielle sur la qualité du produit et les procédés de fabrication.
V.2.9. Les systèmes d’eau pour préparations injectables incluent des systèmes de surveillance en continu tels que le carbone organique total (COT) et la conductivité, car ceux-ci peuvent donner une meilleure indication du fonctionnement global du système que des prélèvements ponctuels. Les emplacements des capteurs sont fondés sur une évaluation des risques.
V.2.10. L’eau utilisée dans la production est conforme à la monographie actuelle de la pharmacopée en vigueur.
V.3. Vapeur utilisée comme agent stérilisant direct
V.3.1. L’eau alimentant un générateur de vapeur pure (vapeur propre) est purifiée de manière appropriée. Les générateurs de vapeur pure sont conçus, qualifiés et exploités de manière à garantir que la qualité de la vapeur produite respecte les niveaux définis de produits chimiques et d’endotoxines.
V.3.2. La vapeur utilisée comme agent stérilisant direct est de qualité appropriée et ne contient pas d’additifs à un niveau susceptible de provoquer une contamination du produit ou de l’équipement. Dans le cas de générateurs fournissant de la vapeur pure pour la stérilisation directe du matériel ou des surfaces en contact avec le produit (par exemple, charges d’autoclaves d’articles solides/poreux), le condensat de vapeur est conforme aux exigences de la monographie actuelle pour l’eau pour préparations injectables de la pharmacopée en vigueur (l’analyse microbienne n’est pas obligatoire pour le condensat de vapeur). Un calendrier de prélèvement approprié est également mis en place pour que de la vapeur pure représentative soit obtenue à des fins d’analyse sur une base régulière. D’autres aspects de la qualité de la vapeur pure utilisée pour la stérilisation sont évalués périodiquement en fonction de paramètres validés, y compris — sauf justification contraire — les gaz non condensables, le degré de siccité (fraction sèche) et la surchauffe.
V.4. Gaz et systèmes de vide
V.4.1. Les gaz qui entrent en contact direct avec le produit ou les surfaces du conditionnement primaire présentent une qualité chimique, particulaire et microbienne appropriée. Tous les paramètres pertinents, y compris la teneur en huile et en eau, sont spécifiés en tenant compte de l’utilisation et du type de gaz, de la conception du système de production de gaz et, le cas échéant, ces paramètres sont conformes à la monographie actuelle de la pharmacopée en vigueur ou aux exigences relatives à la qualité du produit.
V.4.2. Les gaz utilisés dans les procédés aseptiques sont filtrés à l’aide d’un filtre stérilisant (dont la taille nominale des pores est de 0,22 μm maximum) au point d’utilisation. Lorsque le filtre est utilisé pour un lot (par exemple, pour la filtration du gaz utilisé pour l’inertage des produits répartis dans des conditions d’asepsie) ou comme filtre évent des cuves contenant le produit, les résultats du test d’intégrité sont examinés dans le cadre du processus de certification/libération des lots. Toute canalisation de transfert ou tuyauterie située après le filtre de stérilisation finale est stérilisée. Lorsque des gaz sont utilisés dans le procédé, une surveillance microbienne du gaz est effectuée périodiquement au point d’utilisation.
V.4.3. Lorsque le reflux à partir des systèmes de vide ou de pression présente un risque potentiel pour le produit, un ou plusieurs mécanismes sont mis en place pour empêcher le reflux lorsque le système de vide ou de pression est à l’arrêt.
V.5. Systèmes de chauffage, de refroidissement et hydrauliques
V.5.1. Les principaux équipements associés aux systèmes hydrauliques, de chauffage et de refroidissement sont, dans la mesure du possible, situés à l’extérieur de la salle de répartition. Des contrôles appropriés sont mis en œuvre pour contenir tout déversement et/ou toute contamination croisée associés aux fluides du système.
V.5.2. Des systèmes appropriés sont mis en place pour garantir que toute fuite de ces systèmes qui présenterait un risque pour le produit soit détectée (par exemple, un système d’indication des fuites).
SECTION VI
PERSONNEL
VI.1. Le fabricant veille à ce qu’il y ait suffisamment de personnel, dûment qualifié, formé et expérimenté dans la fabrication et le contrôle des produits stériles, ainsi que dans toute technologie de fabrication spécifique utilisée dans les opérations de fabrication du site.
VI.2. Seul le nombre minimal de personnes requis est présent dans les salles blanches. Le nombre maximal d’opérateurs dans les salles blanches est déterminé et documenté. Lors d’activités telles que la qualification initiale et la simulation de procédé aseptique, le nombre maximal d’opérateurs pouvant être présents dans la salle blanche est dûment pris en considération afin de ne pas compromettre l’assurance de stérilité.
VI.3. L’ensemble du personnel, y compris les personnes chargées du nettoyage, de la maintenance, de la surveillance et celles qui accèdent aux salles blanches, reçoit une formation régulière sur les aspects importants pour la fabrication de produits stériles/la fabrication aseptique, y compris sur l’habillement, les bases de la microbiologie et de l’hygiène, avec un accent particulier sur les pratiques dans les salles blanches, le contrôle de la contamination, les techniques d’asepsie et la protection des produits stériles (pour les opérateurs entrant dans les salles blanches de classe B et/ou intervenant dans celles de classe A) et les conséquences potentielles pour les animaux traités si le produit n’est pas stérile/ne répond pas aux spécifications de qualité requises. Le niveau de formation est fonction de la criticité de la fonction et de la zone dans laquelle le personnel travaille.
VI.4. Le personnel accédant aux zones de classe A et B est formé au port de la blouse et au comportement en zone aseptique. Le respect des procédures d’habillement en zone aseptique est confirmé par un test avant l’entrée en fonction et est réévalué périodiquement (au moins une fois par an). Le test comprend à la fois une évaluation visuelle et microbienne [à l’aide de points de contrôle tels que les doigts gantés, les avant-bras, le buste et la cagoule (masque facial/frontal)].
VI.5. L’accès non supervisé aux zones de classe A et B où se déroulent ou se dérouleront des opérations aseptiques est limité au personnel dûment qualifié, qui a réussi le test de l’habillement et un test de simulation de procédé aseptique.
Le personnel non qualifié n’entre pas dans les salles blanches de classe B ou de classe A en activité. Si nécessaire, et dans des cas exceptionnels, les fabricants établissent des procédures écrites décrivant le processus par lequel le personnel non qualifié peut être introduit dans les zones de classe B et A. Un représentant autorisé du fabricant supervise le personnel non qualifié pendant ses activités et évalue l’incidence de ces activités sur la propreté de la zone. L’accès de ces personnes est évalué et enregistré.
VI.6. Un processus de disqualification du personnel est mis en place sur la base d’aspects tels que l’évaluation en continu et/ou la détection d’une tendance défavorable dans le programme de surveillance du personnel et/ou un échec dans un test de simulation de procédé aseptique. Une fois disqualifié, l’opérateur suit une nouvelle formation et obtient une nouvelle qualification avant d’être autorisé à participer à nouveau à des pratiques d’asepsie. Pour les opérateurs qui entrent dans des salles blanches de classe B ou qui effectuent une intervention dans des zones de classe A, il est conseillé de réussir un test de simulation de procédé aseptique pour obtenir cette nouvelle qualification.
VI.7. Des normes élevées d’hygiène personnelle et de propreté sont essentielles. Lorsqu’un état de santé susceptible d’introduire un risque microbien excessif est déclaré par le personnel concerné ou apparaît d’une autre manière, l’accès à la salle blanche est interdit. Les conditions sanitaires et les mesures à prendre à l’égard du personnel susceptible d’introduire un risque microbien excessif sont documentées dans des procédures pertinentes.
VI.8. Le personnel intervenant dans la manipulation/transformation de matières d’origine humaine/animale ou de cultures de micro-organismes autres que ceux utilisés dans le procédé de fabrication en cours, ou dans d’autres activités susceptibles d’avoir une incidence négative sur la qualité (par exemple, une contamination microbienne), ne pénètre pas dans les zones propres, sauf si des procédures d’entrée et de décontamination clairement définies et efficaces ont été suivies et documentées.
VI.9. Les montres-bracelets, le maquillage, les bijoux, les autres objets personnels tels que les téléphones portables et tout autre objet non essentiel ne sont pas autorisés dans les zones propres. Les appareils électroniques utilisés dans les salles blanches, par exemple les téléphones portables et les tablettes, qui sont fournis par le fabricant uniquement pour être utilisés dans les salles blanches, peuvent être acceptés s’ils sont conçus de manière à permettre un nettoyage et une désinfection proportionnels à la classe de la zone dans laquelle ils sont utilisés. L’utilisation et la désinfection de ces équipements sont prévues dans la stratégie de contrôle de la contamination.
VI.10. L’habillement dans les salles blanches et le lavage des mains sont effectués conformément à des procédures écrites visant à réduire à un niveau minimum la contamination des vêtements portés dans ces salles et/ou le transfert de contaminants vers les zones propres.
VI.11. Les vêtements et leur qualité sont adaptés au procédé et à la classe de la zone de travail. Ils sont portés de manière à protéger le produit contre toute contamination. Lorsque le type de vêtements requis doit protéger l’opérateur contre le produit, il convient également de veiller à ce que la protection du produit contre la contamination ne soit pas compromise.
La propreté et l’intégrité des vêtements sont vérifiées visuellement immédiatement avant et après l’habillement. L’intégrité de la tenue est également vérifiée à la sortie. Avant l’utilisation de vêtements et de protections oculaires stérilisés, il convient de vérifier qu’ils ont fait l’objet d’une stérilisation, qu’ils restent dans les limites du temps de stockage spécifié et que l’emballage n’a pas été altéré. Les vêtements réutilisables (y compris les protections oculaires) sont remplacés si des dommages sont constatés, ou à une fréquence déterminée lors des études de qualification. La qualification des vêtements tient compte de toutes les exigences nécessaires en matière d’essais sur les vêtements, y compris les dommages causés aux vêtements qui ne peuvent pas être détectés par une simple inspection visuelle.
VI.12. Une description des habillages généralement requis pour chaque classe de propreté est donnée ci-dessous:
a) classe B (y compris l’accès/les interventions dans la classe A):
— des vêtements appropriés destinés à être utilisés sous une combinaison stérilisée sont portés avant l’habillement;
— des gants en caoutchouc ou en plastique non poudrés, stérilisés de manière appropriée, sont portés lors de l’enfilage des vêtements stérilisés;
— une cagoule stérile recouvre tous les cheveux (y compris les poils du visage) et, si elle est séparée du reste de la tenue, elle est rentrée dans le col de la combinaison stérile;
— un masque stérile et des protections oculaires stériles (par exemple des lunettes) sont portés pour couvrir et enfermer toute la surface du visage et prévenir l’émission de gouttelettes et de particules;
— des chaussures stérilisées appropriées (par exemple, des surbottes) sont portées;
— les bas de pantalons sont rentrés à l’intérieur des chaussures et les manches sont rentrées dans une deuxième paire de gants stériles portés par-dessus la paire portée lors de l’enfilage de la tenue;
— le vêtement de protection réduit à un niveau minimum la dissémination de fibres ou de particules et retient les particules émises par le corps. L’émission de particules et l’efficacité de la rétention des particules par les tenues sont évaluées lors de la qualification du vêtement;
— les vêtements sont emballés et pliés de manière à permettre aux opérateurs d’enfiler la blouse sans toucher la surface extérieure du vêtement et à éviter que le vêtement ne touche le sol;
b) classe C:
— les cheveux, la barbe et la moustache sont couverts;
— il convient de porter une combinaison pantalon d’une ou deux pièces, serrée aux poignets et à col montant, ainsi que des chaussures ou des surchaussures désinfectées de manière appropriée; ils réduisent à un niveau minimum la dissémination de fibres et de particules;
— une tenue supplémentaire comprenant des gants et un masque facial peut être exigée dans les zones de classe C lors de la réalisation d’activités qui présentent un risque de contamination;
c) classe D:
— les cheveux, la barbe et la moustache sont couverts;
— il convient de porter une combinaison de protection générale et des chaussures ou surchaussures désinfectées de manière appropriée;
— des mesures appropriées sont prises pour éviter toute contamination provenant de l’extérieur de la zone propre;
— une tenue supplémentaire comprenant des gants et un masque peut être exigée dans les zones de classe D lors de la réalisation d’activités qui présentent un risque de contamination.
VI.13. L’habillage en salle blanche est effectué dans des vestiaires d’un niveau de propreté approprié afin de préserver la propreté des tenues. Les vêtements d’extérieur, y compris les chaussettes (autres que les sous-vêtements personnels) ne sont pas introduits dans les vestiaires menant directement aux zones de classe B et C. Une combinaison pantalon d’une ou deux pièces de l’établissement, couvrant toute la longueur des bras et des jambes et des chaussettes de l’établissement couvrant les pieds sont portées avant d’entrer dans les vestiaires pour les zones de classe B et C. Les combinaisons et les chaussettes de l’établissement ne présentent pas de risque de contamination de la zone d’habillage ou des procédés.
VI.14. Tout opérateur entrant dans les zones de classe B ou A porte à chaque entrée des vêtements de protection propres et stérilisés (y compris des protections oculaires et des masques) d’une taille appropriée. La durée maximale pendant laquelle la tenue stérilisée peut être portée avant d’être remplacée lors d’un changement d’équipe est définie dans le cadre de la qualification de celle-ci.
VI.15. Les gants sont régulièrement désinfectés pendant les opérations. Les vêtements et les gants sont changés immédiatement s’ils sont endommagés et présentent un risque de contamination du produit.
VI.16. Les vêtements réutilisables de la zone propre sont nettoyés dans une blanchisserie convenablement séparée des opérations de production, selon un procédé qualifié garantissant que les vêtements ne sont pas endommagés ou contaminés par des fibres ou des particules pendant les processus répétés de lavage. Les installations de nettoyage utilisées n’introduisent pas de risque de contamination ou de contamination croisée. Après le lavage et avant l’emballage, les vêtements sont inspectés visuellement pour vérifier qu’ils ne sont pas endommagés et qu’ils sont propres. Le processus de gestion des tenues est déterminé dans le cadre du programme de qualification de ces dernières et comporte un nombre maximal de cycles de lavage et de stérilisation.
VI.17. Les activités dans les zones propres qui ne sont pas essentielles au procédé de production sont réduites au minimum, en particulier lorsque des opérations aseptiques sont en cours. Afin d’éviter l’émission excessive de particules et d’organismes, les mouvements du personnel sont lents, contrôlés et méthodiques. Les opérateurs effectuant des opérations aseptiques respectent les techniques d’asepsie en permanence afin d’éviter les changements dans les flux d’air susceptibles d’introduire de l’air de qualité inférieure dans la zone critique. En outre, les mouvements à proximité de la zone critique sont limités et l’obstruction du passage du flux d’air unidirectionnel (air primaire) est évitée.
SECTION VII
PRODUCTION ET TECHNOLOGIES SPÉCIFIQUES
VII.1. Produits stérilisés dans leur récipient final
VII.1.1. La préparation des composants et du matériel est effectuée dans une salle blanche au moins de classe D, afin de limiter le risque de contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes, de sorte que le produit soit apte à la stérilisation. Toutefois, lorsque le produit présente un risque élevé ou inhabituel de contamination microbienne (qui serait dû, par exemple, au fait que celui-ci favorise activement la croissance microbienne, que sa répartition n’intervient pas avant une longue période ou qu’il n’est pas transformé principalement dans des récipients fermés), la préparation est alors effectuée dans un environnement de classe C au moins. La préparation des pommades, des crèmes, des suspensions et des émulsions est également effectuée dans un environnement de classe C au moins avant la stérilisation terminale.
Par dérogation à l’environnement de classe C prévu ci-dessus, dans des cas exceptionnels, par exemple lorsque le procédé de fabrication entraîne la production de poudre/poussière qui ne peut être évitée par des moyens raisonnables, la préparation des produits à stériliser dans leur récipient final peut être effectuée dans un environnement de classe D. Pour la mise en œuvre de la classe D dans ce cas exceptionnel, le fabricant est tenu de procéder à une évaluation des risques et d’appliquer des mesures appropriées pour faire en sorte qu’il n’y ait pas d’incidence négative sur la qualité du produit. Cette procédure est documentée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.1.2. Les récipients et les articles de conditionnement primaire sont nettoyés à l’aide de procédés validés afin de garantir que la contamination particulaire, par des endotoxines/pyrogènes et microbienne (biocharge) est contrôlée de manière appropriée.
VII.1.3. La répartition des produits destinés à être stérilisés dans leur récipient final est réalisée dans un environnement de classe C au moins. Toutefois, lorsqu’il existe un risque inhabituel de contamination du produit par l’environnement (en raison, par exemple, de la lenteur de l’opération de répartition, de la largeur d’ouverture des récipients ou de la nécessité d’exposer les produits pendant plus de quelques secondes avant la fermeture), le produit est réparti en classe A avec un environnement de classe C au moins, sauf si des mesures supplémentaires sont mises en œuvre pour garantir l’absence d’incidence négative sur la qualité du produit, auquel cas l’opération de répartition a lieu — au moins — dans un environnement de classe D.
VII.1.4. Afin de réduire le niveau de biocharge et de particules avant la répartition du produit dans les récipients finaux, le traitement de la solution en vrac comporte, si possible, une étape de filtration à l’aide d’un filtre retenant les micro-organismes et une durée limite entre la préparation et la répartition est fixée.
VII.1.5. Le tableau 3 fournit des exemples d’opérations qui doivent être réalisées dans les différentes classes.
Tableau 3
Exemples d’opérations et de classes pour les opérations de préparation et de traitement des produits stérilisés dans leur récipient final
| Classe A | Répartition de produits en cas de risque inhabituel/élevé de contamination microbienne, sauf si une classe inférieure peut être justifiée conformément à la section VII.1.3.
| Classe C |
Préparation de solutions en cas de risque inhabituel/élevé de contamination microbienne, sauf si la classe D peut être justifiée conformément à la section VII.1.1.
Répartition de produits (sauf lorsque la classe A est requise), sauf si la classe D peut être justifiée conformément à la section VII.1.3.
| Classe D | Préparation de solutions et d’accessoires aux fins de la répartition.
VII.2. Préparation et traitement aseptiques
VII.2.1. Le procédé aseptique est documenté dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. En particulier, les risques associés au procédé aseptique et toutes les exigences correspondantes sont définis et évalués et des contrôlés appropriés sont définis, y compris les critères d’acceptation de ces contrôles, les exigences en matière de surveillance et l’examen de leur efficacité. Les méthodes et procédures de contrôle de ces risques sont clairement décrites et mises en œuvre. Les risques résiduels acceptés sont formellement documentés.
VII.2.2. Les précautions visant à réduire à un niveau minimum la contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes sur le site sont décrites dans la stratégie de contrôle de la contamination et mises en œuvre pendant la préparation de l’environnement aseptique, pendant toutes les étapes du traitement (y compris les étapes avant et après la stérilisation du produit vrac) et jusqu’à ce que le produit soit scellé dans son récipient final. La présence de matériaux susceptibles de générer des particules et des fibres est réduite à un niveau minimum dans les salles blanches.
VII.2.3. Dans la mesure du possible, l’utilisation d’équipements tels que des RABS, des isolateurs ou d’autres systèmes est envisagée afin de réduire le besoin d’interventions critiques dans une salle de classe A et de réduire à un niveau minimum le risque de contamination. La robotique et l’automatisation des procédés peuvent également être envisagées en vue d’éliminer les interventions humaines critiques et directes (par exemple, tunnel de chaleur sèche, chargement automatisé du lyophilisateur, stérilisation en place).
VII.2.4. Le tableau 4 fournit des exemples d’opérations qui doivent être réalisées dans les différentes classes environnementales.
Tableau 4
Exemples d’opérations et de classes pour les opérations de préparation et de traitement aseptiques
| Classe A |
— Assemblage aseptique de l’équipement de répartition.
— Connexions effectuées dans des conditions d’asepsie (où des surfaces stérilisées en contact avec le produit sont exposées) en aval du filtre de stérilisation finale. Ces connexions sont stérilisées à la vapeur en place dans la mesure du possible.
— Préparation et mélange aseptiques.
— Réapprovisionnement en produits vrac, récipients et systèmes de fermeture stériles.
— Retrait et refroidissement d’éléments non protégés (par exemple, sans emballage) des stérilisateurs.
— Mise en place et transport des articles de conditionnement primaire stériles dans la ligne de répartition aseptique alors qu’ils ne sont pas emballés.
— Répartition aseptique, scellage des récipients tels que les ampoules, fermeture des flacons, transfert de flacons ouverts ou partiellement bouchés.
— Chargement d’un lyophilisateur.
| Classe B |
— Environnement immédiat de la classe A (lorsque les opérations ne sont pas réalisées dans un isolateur).
— Transport ou mise en place, tout en étant protégé de l’environnement immédiat, d’équipements, de composants et d’éléments auxiliaires destinés à être introduits dans la classe A.
| Classe C |
— Préparation de solutions destinées à être filtrées, y compris l’échantillonnage et la pesée.
| Classe D |
— Nettoyage de l’équipement.
— Manipulation des composants, équipements et accessoires après le nettoyage.
— Montage sous un flux d’air filtré (HEPA) des composants, équipements et accessoires nettoyés avant la stérilisation.
— Montage de systèmes à usage unique (SUS) fermés et stérilisés à l’aide d’un dispositif de connexion stérile intrinsèque.
VII.2.5. Pour les produits dont la formulation finale ne peut pas être filtrée, les mesures suivantes sont considérées comme appropriées:
— tous les équipements et accessoires en contact avec le produit sont stérilisés avant d’être utilisés;
— toutes les matières premières ou produits intermédiaires sont stérilisés et ajoutés dans des conditions d’asepsie;
— les solutions en vrac ou les produits intermédiaires sont stérilisés.
VII.2.6. Le retrait de l’emballage, le montage et la préparation des équipements, des accessoires et des éléments auxiliaires stérilisés en contact direct ou indirect avec le produit sont considérés comme un procédé aseptique et réalisés en classe A dans un environnement de classe B. L’installation de la ligne de répartition et la répartition du produit sont considérées comme un procédé aseptique et réalisées en classe A dans un environnement de classe B. Lorsqu’un isolateur est utilisé, l’environnement immédiat est conforme à la section III.3.3 de la présente annexe.
VII.2.7. La préparation et la répartition de produits tels que les pommades, les crèmes, les suspensions et les émulsions sont réalisées en classe A dans un environnement de classe B lorsque le produit et ses composants sont exposés à l’environnement et que le produit n’est pas filtré par la suite (au moyen d’un filtre stérilisant) ou stérilisé dans son récipient final. Lorsqu’un isolateur ou un RABS est utilisé, l’environnement immédiat est conforme à la section III.3.3 de la présente annexe.
VII.2.8. Les connexions aseptiques sont réalisées en classe A dans un environnement de classe B, sauf si elles sont stérilisées en place ultérieurement ou si elles sont réalisées avec un dispositif de connexion stérile intrinsèque qui réduit à un niveau minimum toute contamination potentielle par l’environnement immédiat. Le dispositif de connexion stérile intrinsèque est conçu de manière à atténuer le risque de contamination. Lorsqu’un isolateur est utilisé, l’environnement immédiat est conforme à la section III.3.3 de la présente annexe.
Les connexions aseptiques sont évaluées de manière appropriée et leur efficacité est vérifiée.
VII.2.9. Les manipulations aseptiques (y compris les dispositifs de connexion stérile non intrinsèque) sont réduites à un niveau minimum grâce à l’utilisation de solutions techniques telles que des équipements prémontés et stérilisés. Dans la mesure du possible, les flexibles et les équipements en contact avec le produit sont prémontés et stérilisés en place.
VII.2.10. Une liste des interventions autorisées et qualifiées, tant inhérentes que correctives, pouvant se produire pendant la production est établie. Les types d’interventions inhérentes et correctives, ainsi que la manière de les exécuter, sont d’abord évalués conformément aux principes de gestion du risque qualité et aux résultats de la simulation de procédé aseptique et sont tenus à jour.
Les interventions sont soigneusement conçues pour garantir que le risque de contamination de l’environnement, du procédé et du produit est effectivement réduit à un niveau minimum, y compris en tenant compte de toute incidence sur les flux d’air et les surfaces et produits critiques. Des solutions techniques sont utilisées dans la mesure du possible pour réduire à un niveau minimum l’incursion des opérateurs pendant l’intervention. Les techniques d’asepsie sont respectées en permanence, y compris l’utilisation d’outils stériles pour les manipulations.
Les interventions non autorisées/non qualifiées ne sont réalisées que dans des circonstances exceptionnelles, en tenant dûment compte des risques associés à l’intervention et avec l’autorisation de l’unité chargée de l’assurance de la qualité. En outre, les détails de l’intervention menée sont enregistrés, font l’objet d’une évaluation approfondie par le service qualité et sont dûment pris en considération lors de la libération du lot.
VII.2.11. Les interventions et les arrêts sont enregistrés dans le dossier de lot. Chaque arrêt de ligne ou intervention est suffisamment documenté dans les dossiers de lot avec l’heure correspondante, la durée de l’événement et les opérateurs concernés.
VII.2.12. La durée de chaque étape de la préparation et du traitement aseptiques est réduite autant que possible et des durées maximales validées sont fixées, notamment:
— le temps de stockage entre les étapes de nettoyage, de séchage et de stérilisation des équipements, des accessoires et des récipients;
— le temps de stockage des équipements, des accessoires et des récipients stérilisés avant l’utilisation et pendant la répartition/le montage;
— le temps de maintien d’un environnement décontaminé, tel que le RABS ou l’isolateur avant utilisation;
— l’intervalle de temps entre le début de la préparation d’un produit et sa stérilisation ou sa filtration sur un filtre antimicrobien (le cas échéant), jusqu’à la fin du procédé de répartition aseptique. Une durée maximale admissible est fixée pour chaque produit en tenant compte de sa composition et de la méthode de stockage;
— le temps de stockage du produit stérilisé avant la répartition;
— la durée du traitement aseptique; et
— la durée de la répartition.
VII.2.13. Les opérations aseptiques (y compris la simulation de procédé aseptique) font l’objet d’une surveillance régulière par du personnel possédant une expertise spécifique en matière de traitement aseptique afin de vérifier la bonne exécution des opérations, y compris le comportement de l’opérateur dans la salle blanche, et de remédier aux pratiques inappropriées si elles sont détectées.
VII.3. Activités de finition
VII.3.1. Les récipients du conditionnement primaire ouverts sont maintenus dans des conditions de classe A dans un environnement immédiat approprié pour la technologie, comme décrit à la section III.3.3. Pour les flacons partiellement bouchés ou les seringues préremplies, les considérations supplémentaires énoncées à la section VII.7.6 s’appliquent également.
VII.3.2. Les récipients finaux sont fermés par des méthodes dûment validées.
VII.3.3. Lorsque les récipients finaux sont fermés par fusion, par exemple par Soufflage-Répartition-Scellage (Blow-Fill-Seal, BFS) ou par Formage-Répartition- Scellage (Form-Fill-Seal, FFS), les poches pour usage parentéral de petit et grand volume, les ampoules en verre ou en plastique, les paramètres et variables critiques qui compromettent l’intégrité du scellage sont définis et contrôlés et surveillés efficacement pendant les opérations.
Les ampoules en verre, les unités BFS et les récipients de petit volume (≤ 100 ml) fermés par fusion font l’objet de tests d’intégrité à 100 % au moyen de méthodes validées. Pour les récipients de grand volume (> 100 ml) fermés par fusion, un échantillonnage réduit peut être acceptable lorsqu’il est scientifiquement justifié et fondé sur des données démontrant la cohérence du procédé existant et un niveau élevé de maîtrise du procédé. L’inspection visuelle n’est pas une méthode acceptable de test d’intégrité.
VII.3.4. Des échantillons de produits utilisant des systèmes autres que la fusion sont prélevés et leur intégrité est vérifiée au moyen de méthodes validées. La fréquence des tests est fondée sur les connaissances et l’expérience acquises avec les récipients et les systèmes de fermeture utilisés. Le plan d’échantillonnage est scientifiquement justifié et fondé sur des informations telles que la gestion des fournisseurs, les spécifications des articles de conditionnement et la connaissance des procédés.
VII.3.5. Les récipients scellés sous vide sont soumis à des tests de maintien du vide après un délai prédéterminé approprié avant la certification/libération et pendant la durée de conservation.
VII.3.6. La validation de l’intégrité du système de fermeture du récipient tient compte de toutes les exigences en matière de transport ou d’expédition qui pourraient avoir une incidence négative sur l’intégrité du récipient (par exemple, par décompression ou températures extrêmes).
VII.3.7. Lorsque l’équipement utilisé pour sertir les bouchons de flacon peut générer de grandes quantités de particules non viables, il convient de prendre des mesures pour éviter la contamination par ces particules, par exemple en plaçant l’équipement dans un poste physiquement séparé et équipé d’un système d’extraction d’air adéquat.
VII.3.8. Le sertissage des flacons de produits répartis dans des conditions d’asepsie peut être considéré comme un procédé aseptique utilisant des capsules stérilisées ou comme un procédé propre réalisé en dehors de la zone aseptique. Dans ce dernier cas, les flacons sont protégés par des conditions de classe A jusqu’au moment où ils quittent la zone de traitement aseptique, puis les flacons bouchés sont protégés par une alimentation en air de classe A jusqu’à ce que le bouchon soit serti. L’environnement immédiat de l’alimentation en air de classe A satisfait au moins aux exigences de la classe D.
Lorsque le sertissage est un procédé manuel, il est effectué dans des conditions de classe A, soit dans un isolateur conçu de manière appropriée, soit en classe A dans un environnement de classe B.
VII.3.9. Lorsque le sertissage d’un produit réparti dans des conditions d’asepsie est effectué comme une opération réalisée en dehors de la zone aseptique avec une protection par une alimentation en air de classe A, les flacons dont le bouchon est manquant ou mal positionné sont rejetés avant le sertissage. Des méthodes automatisées et dûment qualifiées de détection de la hauteur du bouchon sont mises en place.
VII.3.10. Quand l’intervention d’un opérateur est nécessaire au niveau du sertissage, des mesures techniques et organisationnelles appropriées sont appliquées pour empêcher tout contact direct avec les flacons et réduire à un niveau minimum la contamination. Les RABS et les isolateurs peuvent être utiles pour garantir les conditions requises.
VII.3.11. Tous les récipients remplis de produits à usage parentéral sont inspectés individuellement pour détecter toute contamination étrangère ou tout autre défaut. La classification et la criticité des défauts sont déterminées pendant la qualification et établies sur la base d’une gestion des risques et de l’historique. Les facteurs à prendre en considération incluent, sans s’y limiter, l’incidence potentielle du défaut sur l’animal traité et la voie d’administration. Une défauthèque recensant tous les types connus de défauts est créée et utilisée pour la formation du personnel chargé de la production et de l’assurance qualité.
Les défauts critiques sont déterminés en amont et non lors de l’échantillonnage et de l’inspection ultérieurs des récipients acceptés. Tout défaut critique constaté ultérieurement donne lieu à une investigation car il indique une éventuelle défaillance du processus d’inspection initiale.
Les lots présentant des niveaux inhabituels de défauts par rapport au nombre de défauts habituels du procédé (sur la base de données de routine et de tendances) sont examinés.
VII.3.12. Lorsque des inspections sont effectuées manuellement, des conditions d’éclairage et d’arrière-plan appropriées et contrôlées sont assurées. Les taux d’inspection sont contrôlés et qualifiés de manière appropriée. Les opérateurs effectuant l’inspection sont qualifiés pour l’inspection visuelle (avec leurs verres correcteurs/lentilles s’ils en portent) au moins une fois par an. La qualification est effectuée à l’aide d’échantillons appropriés provenant des ensembles de la défauthèque du fabricant et en tenant compte des scénarios les plus défavorables (par exemple, le temps d’inspection, la vitesse de la ligne lorsque le produit est transféré à l’opérateur par un système de convoyage, la taille du récipient ou la fatigue) et comprend également des contrôles de la vue. Les conditions de travail permettent de réduire les éléments de distraction et, afin de réduire à un niveau minimum la fatigue de l’opérateur, ce dernier prend des pauses fréquentes d’une durée appropriée.
VII.3.13. Lorsque des méthodes d’inspection automatisées sont utilisées, le procédé est validé pour détecter les défauts connus (qui peuvent avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité du produit). Les performances des méthodes automatisées sont égales ou supérieures aux méthodes d’inspection manuelle. Les performances de l’équipement sont vérifiées en utilisant des défauts représentatifs avant le démarrage et à intervalles réguliers tout au long du lot.
VII.3.14. Les résultats de l’inspection sont enregistrés et les types et nombres de défauts sont analysés. Les niveaux de refus pour les différents types de défauts sont également analysés sur la base de principes statistiques. Lorsque des tendances défavorables sont observées, l’incidence sur les lots sur le marché est évaluée.
VII.4. Stérilisation
VII.4.1. Exigences générales
VII.4.1.1. Dans la mesure du possible, les produits finis sont stérilisés dans leur récipient final, au moyen d’un procédé de stérilisation validé et contrôlé, car il offre une plus grande assurance de stérilité qu’un procédé de filtration stérilisante validé et contrôlé et/ou un traitement aseptique. Lorsqu’il n’est pas possible de stériliser un produit dans son récipient final, il est envisagé d’utiliser un traitement thermique terminal post-procédé aseptique, combiné à un procédé aseptique, afin d’obtenir une meilleure assurance de stérilité.
VII.4.1.2. La sélection, la conception et l’emplacement de l’équipement et le cycle/programme utilisé pour la stérilisation sont fondés sur des principes et des données scientifiques qui démontrent la répétabilité et la fiabilité du procédé de stérilisation. Tous les paramètres sont définis et les paramètres critiques sont contrôlés, surveillés et enregistrés.
VII.4.1.3. Toutes les méthodes de stérilisation sont validées. Les études de validation tiennent compte de la composition du produit, des conditions de stockage et du délai maximal entre le début de la préparation d’un produit ou matériel à stériliser et sa stérilisation. Avant d’adopter une méthode de stérilisation, il convient de valider, au moyen de mesures physiques et, le cas échéant, d’indicateurs biologiques, qu’elle convient au produit et au matériel, et qu’elle est capable de réunir systématiquement les conditions de stérilisation souhaitées dans toutes les parties de chaque type de charge à traiter. Pour qu’une stérilisation soit efficace, le procédé est conçu de manière à ce que la totalité du produit ainsi que les surfaces de l’équipement et des composants soient soumis au traitement requis.
VII.4.1.4. Une attention particulière est accordée au cas où la méthode de stérilisation du produit adoptée n’est pas décrite dans l’édition en vigueur de la pharmacopée, ou lorsqu’elle est utilisée pour un produit qui n’est pas une simple solution aqueuse. Dans la mesure du possible, la stérilisation à la chaleur est la méthode à privilégier.
VII.4.1.5. Des schémas de chargement validés sont établis pour tous les procédés de stérilisation et schémas de chargement font l’objet d’une revalidation périodique. Les charges maximale et minimale sont également prises en considération dans la stratégie globale de validation des charges.
VII.4.1.6. La validité du procédé de stérilisation est réexaminée à intervalles réguliers en fonction des risques. Les cycles de stérilisation à la chaleur sont revalidés au moins une fois par an pour les profils de charge considérés comme les plus défavorables. Les autres profils de charge sont validés à une fréquence appropriée qui est justifiée dans la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.4.1.7. Des paramètres de fonctionnement de routine sont établis et respectés pour tous les procédés de stérilisation, par exemple les paramètres physiques et les profils de charge.
VII.4.1.8. Des mécanismes sont mis en place pour détecter un cycle de stérilisation qui n’est pas conforme aux paramètres validés. Tout cycle de stérilisation défaillant ou toute stérilisation qui s’écarte du procédé validé (par exemple, des phases plus longues ou plus courtes telles que des cycles de chauffage) est examiné.
VII.4.1.9. Des indicateurs biologiques adéquats placés à des endroits appropriés sont considérés comme une méthode supplémentaire à l’appui de la validation du procédé de stérilisation. Les indicateurs biologiques sont stockés et utilisés conformément aux instructions du fabricant. Lorsque des indicateurs biologiques sont utilisés pour confirmer la validation et/ou pour contrôler un procédé de stérilisation (à l’oxyde d’éthylène, par exemple), des témoins positifs sont testés pour chaque cycle de stérilisation. En outre, si des indicateurs biologiques sont utilisés, des précautions strictes sont prises pour éviter le transfert de la contamination microbienne vers les procédés de fabrication ou d’autres procédés de test. Les résultats des indicateurs biologiques pris isolément ne peuvent pas être utilisés pour remplacer d’autres paramètres critiques et éléments de conception du procédé.
VII.4.1.10. La fiabilité des indicateurs biologiques est importante. Par conséquent, les fournisseurs sont qualifiés et les conditions de transport et de stockage sont contrôlées afin que la qualité de l’indicateur biologique ne soit pas compromise. Avant l’utilisation d’un nouveau lot d’indicateurs biologiques, la population, la pureté et l’identité de l’organisme de l’indicateur sont vérifiées. Pour d’autres paramètres critiques, par exemple la valeur D ou la valeur Z, le certificat de lot fourni par le fournisseur qualifié peut normalement être utilisé.
VII.4.1.11. Les produits, équipements et composants qui n’ont pas été stérilisés sont clairement différenciés de ceux qui l’ont été par des moyens appropriés. Les équipements tels que les paniers ou les chariots utilisés pour transporter les produits, d’autres équipements et/ou composants sont clairement étiquetés (ou suivis électroniquement) avec le nom du produit et le numéro de lot, ainsi qu’une mention indiquant s’ils ont été stérilisés ou non. Des indicateurs tels que le ruban-indicateur de stérilisation ou les indicateurs d’irradiation peuvent être utilisés, le cas échéant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot de matériel, de composant ou d’équipement) a été soumis à un processus de stérilisation. Il convient de noter que ces indicateurs montrent seulement que le processus de stérilisation a eu lieu; ils n’indiquent pas la stérilité du produit ou l’atteinte du niveau d’assurance de stérilité requis.
VII.4.1.12. Des informations relatives à chaque cycle de stérilisation sont disponibles. Chaque cycle est doté d’un identifiant unique. Ces informations sont examinées et prises en considération dans le cadre de la procédure de certification/libération des lots.
VII.4.1.13. Si nécessaire, les matériaux, les équipements et les composants sont stérilisés par des méthodes validées adaptées au matériau spécifique. Une protection appropriée après la stérilisation est assurée afin d’éviter toute recontamination.
Si les articles stérilisés ne sont pas utilisés immédiatement après la stérilisation, ils sont stockés dans des emballages convenablement scellés et un temps de stockage maximal est établi. Lorsque cela est justifié, il n’est pas nécessaire de stocker dans une salle blanche les composants qui ont été emballés avec plusieurs couches d’emballage stériles si l’intégrité et la configuration de l’emballage stérile permettent de désinfecter facilement les articles lors de leur transfert par les opérateurs vers la classe A (par exemple, en utilisant plusieurs revêtements stériles qui peuvent être retirés à chaque transfert de la classe inférieure à la classe supérieure). Lorsque la protection est obtenue par le confinement dans un emballage scellé, ce processus d’emballage a lieu avant la stérilisation.
VII.4.1.14. Le transfert en classe A des matériaux, équipements, composants et éléments auxiliaires stérilisés dans des emballages scellés est effectué au moyen de méthodes appropriées et validées (par exemple, des sas ou des trappes de transfert), complétées par une désinfection de l’extérieur de l’emballage scellé. L’utilisation de systèmes de transfert rapide peut également être envisagée. Il est démontré que les méthodes utilisées permettent de maîtriser efficacement le risque potentiel de contamination des zones de classe A et B. De même, il est démontré que la procédure de désinfection permet de réduire efficacement toute contamination de l’emballage à des niveaux acceptables pour l’admission de l’article dans les zones de classe B et A.
VII.4.1.15. Lorsque des matériaux, équipements, composants et éléments auxiliaires sont stérilisés dans des emballages ou des récipients scellés, l’emballage est qualifié pour réduire à un niveau minimum le risque de contamination microbienne, particulaire, par des endotoxines/pyrogènes ou par des produits chimiques, et pour être compatible avec la méthode de stérilisation choisie. Le processus de scellage de l’emballage est validé. La validation tient compte de l’intégrité du système de barrière de protection stérile, de la durée de conservation maximale avant la stérilisation et de la durée de conservation maximale avant utilisation des articles stérilisés. L’intégrité du système de barrière de protection stérile pour chacun des articles stérilisés est vérifiée avant utilisation.
VII.4.1.16. Pour les matériaux, les équipements, les composants et les éléments auxiliaires qui ne sont pas une partie en contact direct ou indirect avec le produit et qui sont nécessaires au traitement aseptique mais ne peuvent pas être stérilisés, un processus de désinfection et de transfert efficace et validé est mis en place. Ces articles, une fois désinfectés, sont protégés afin d’éviter toute recontamination. Ces articles, ainsi que d’autres constituant des voies potentielles de contamination, sont inclus dans le programme de surveillance de l’environnement.
VII.4.2. Stérilisation par la chaleur
VII.4.2.1. Chaque cycle de stérilisation par la chaleur est enregistré, soit électroniquement, soit sur papier, à l’aide d’un équipement d’une exactitude et d’une précision appropriées. Le système utilisé comporte des dispositifs de sécurité et/ou une redondance dans son instrumentation de contrôle et de surveillance afin de détecter un cycle non conforme aux exigences des paramètres du cycle validés et d’interrompre ou de faire échouer ce cycle (par exemple, en utilisant des sondes duplex/doubles connectées à des systèmes indépendants de contrôle et de surveillance).
VII.4.2.2. La position des sondes de température utilisées pour le contrôle et/ou l’enregistrement est déterminée pendant la validation en tenant compte de la conception du système et afin d’enregistrer et de représenter correctement les conditions du cycle de routine. Les études de validation démontrent l’adéquation des emplacements des sondes de contrôle et d’enregistrement du système et comprennent la vérification de la fonctionnalité et de l’emplacement de ces sondes au moyen d’une sonde de contrôle indépendante située au même endroit pendant la validation.
VII.4.2.3. La totalité de la charge atteint la température requise avant le début de la mesure de la plage de stérilisation. Pour les cycles de stérilisation contrôlés à l’aide d’une sonde de référence à l’intérieur de la charge, il convient de veiller spécifiquement à ce que la température de la sonde de cette charge soit contrôlée dans une plage de température définie avant le début du cycle.
VII.4.2.4. Après l’achèvement de la phase à haute température d’un cycle de stérilisation par la chaleur, des précautions sont prises contre la contamination d’une charge stérilisée pendant le refroidissement. Tout liquide de refroidissement ou gaz entrant en contact avec le produit ou le matériel stérilisé est stérilisé. Les exigences supplémentaires applicables lorsque la libération paramétrique a été autorisée sont fixées à l’annexe IX.
VII.4.3. Stérilisation à la chaleur humide
VII.4.3.1. La stérilisation à la chaleur humide peut être réalisée à l’aide de vapeur (contact direct ou indirect) ou avec d’autres systèmes tels que les systèmes d’eau surchauffée (cycles par cascade ou par immersion) qui peuvent être utilisés pour les récipients susceptibles d’être endommagés par d’autres types de cycles (par exemple, les récipients Blow-Fill-Seal, les sacs en plastique).
VII.4.3.2. Les articles à stériliser, autres que les produits contenus dans des récipients scellés, sont secs et emballés dans un système de barrière de protection qui permet l’évacuation de l’air et la pénétration de la vapeur et empêche la recontamination après la stérilisation. Tous les articles de la charge sont secs lorsqu’ils sont retirés du stérilisateur. La siccité de la charge est confirmée par une inspection visuelle dans le cadre de l’acceptation du procédé de stérilisation.
VII.4.3.3. Pour les cycles poreux (articles solides), le temps, la température et la pression sont utilisés pour surveiller le processus et être enregistrés. Chaque article stérilisé est inspecté pour vérifier qu’il n’est pas endommagé, que le matériau d’emballage est intact et qu’il n’y a pas d’humidité lorsqu’il est retiré de l’autoclave. Tout article jugé impropre à l’usage est retiré de la zone de fabrication et un examen est effectué.
VII.4.3.4. Pour les autoclaves capables d’effectuer des cycles de stérilisation sous vide, la température est enregistrée au niveau de la vidange de la chambre pendant toute la période de stérilisation. Des sondes dans la charge peuvent également être utilisées, le cas échéant, mais le système de contrôle reste lié à la validation de la charge. Pour les systèmes de stérilisation en place par la vapeur, la température est enregistrée à des emplacements appropriés de l’évacuation des condensats pendant toute la période de stérilisation. La validation des cycles pour charge poreuse comprend un calcul du temps d’équilibrage, du temps d’exposition, de la corrélation de la pression et de la température et de la plage de température minimale/maximale pendant l’exposition. La validation des cycles de fluides inclut la température, le temps et/ou la valeur F0. Les paramètres de traitement critiques sont soumis à des limites définies (y compris des tolérances appropriées) et sont confirmés dans le cadre de la validation de la stérilisation et des critères d’acceptation des cycles de routine.
VII.4.3.5. Des tests d’étanchéité sur le stérilisant sont effectués périodiquement (normalement une fois par semaine) lorsqu’une phase de vide fait partie du cycle et lorsque le système est ramené — après stérilisation — à une pression inférieure à celle de l’environnement du stérilisateur.
VII.4.3.6. Lorsque le processus de stérilisation comprend une purge d’air (par exemple, charges d’autoclaves poreuses, chambres de lyophilisation), l’élimination de l’air est assurée de manière adéquate avant et pendant la stérilisation. Pour les autoclaves, cela inclut un cycle d’essai de purge d’air (normalement effectué quotidiennement) ou l’utilisation d’un système de détection d’air. Les charges à stériliser sont conçues de manière à permettre une évacuation efficace de l’air et sont à écoulement libre afin d’éviter l’accumulation de condensats.
VII.4.3.7. La déformation et la dégradation des récipients non rigides qui sont stérilisés en phase finale, tels que les récipients obtenus par les technologies Blow-Fill-Seal ou Form-Fill-Seal, sont évitées par une conception et un contrôle appropriés du cycle (par exemple, en fixant une pression, des taux de chauffage et de refroidissement et des profils de charge corrects).
VII.4.3.8. Lorsque des systèmes de stérilisation en place par la vapeur sont utilisés (par exemple pour les tuyauteries fixes, les cuves et les chambres de lyophilisation), le système est conçu et validé de manière appropriée pour garantir que toutes les parties du système sont soumises au traitement requis. La température, la pression et la durée du système sont contrôlées à des endroits appropriés pendant l’utilisation de routine afin de garantir que toutes les zones sont stérilisées de manière efficace et reproductible. Il faut démontrer que ces endroits sont représentatifs des endroits les plus lents à chauffer et qu’ils sont en corrélation avec ces derniers pendant la validation initiale et de routine. Une fois qu’un système a été stérilisé en place par la vapeur, il reste intègre et, lorsque les opérations concernées l’exigent, est maintenu sous pression positive ou encore équipé d’un filtre évent stérilisant avant d’être utilisé.
VII.4.3.9. Dans les cycles de charge des fluides où l’eau surchauffée est utilisée comme fluide caloporteur, l’eau chauffée atteint systématiquement tous les points de contact requis. Les études de qualification initiale incluent une cartographie de la température de l’ensemble de la charge. Des contrôles de routine sont effectués sur l’équipement afin de faire en sorte que les buses (où l’eau est introduite) ne soient pas bloquées et que les drains restent exempts de débris.
VII.4.3.10. La validation de la stérilisation des charges de fluides dans un autoclave d’eau surchauffée comprend une cartographie de la température de l’ensemble de la charge, de la pénétration de la chaleur et des études de reproductibilité. Toutes les parties de la charge chauffent uniformément et atteignent la température souhaitée pendant la durée spécifiée. Les sondes de contrôle de la température de routine sont corrélées aux positions les plus défavorables recensées au cours du processus de qualification.
VII.4.4. Stérilisation à la chaleur sèche
VII.4.4.1. La stérilisation à la chaleur sèche utilise des températures élevées d’air ou de gaz pour stériliser un produit ou un article. Elle est particulièrement utile pour éliminer thermiquement les contaminants difficiles à éliminer et résistants à la chaleur, tels que les endotoxines/les pyrogènes. La combinaison de la durée et de la température à laquelle le produit, les composants ou les équipements sont exposés produit un niveau adéquat et reproductible de létalité et/ou d’inactivation/d’élimination des endotoxines/pyrogènes en cas d’utilisation régulière dans les limites établies. Le procédé peut être utilisé dans un four ou dans un tunnel en continu, par exemple pour la stérilisation et la dépyrogénation des récipients en verre.
VII.4.4.2. Les tunnels de dépyrogénation/stérilisation à la chaleur sèche sont configurés de manière à ce que le flux d’air protège l’intégrité et les performances de la zone de stérilisation de classe A en maintenant des pressions différentielles et un flux d’air appropriés à travers le tunnel. Les profils de pression différentielle de l’air sont évalués. L’incidence de toute modification du flux d’air est évaluée pour que le profil de chauffage soit maintenu. Tout l’air fourni dans le tunnel passe au moins par un filtre HEPA et des tests périodiques (au moins semestriels) sont effectués afin de démontrer l’intégrité du filtre à air. En outre, toutes les parties du tunnel qui entrent en contact avec des composants stérilisés sont stérilisées ou désinfectées de manière appropriée.
Les paramètres critiques du procédé qu’il convient de prendre en considération lors de la validation et/ou du traitement de routine comprennent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— la vitesse de la bande ou la durée de présence dans la zone de stérilisation;
— la température – températures minimale et maximale;
— la pénétration de la chaleur dans le matériau/l’article;
— la distribution/l’uniformité de la chaleur;
— les flux d’air déterminés par les profils de pression différentielle de l’air ont été corrélés avec les études de distribution et de pénétration de la chaleur.
VII.4.4.3. Lorsqu’un procédé thermique est utilisé dans le cadre de la dépyrogénation d’un composant ou d’un équipement/matériel en contact avec le produit, des études de validation sont réalisées pour démontrer que le procédé fournit une valeur Fh appropriée et entraîne une réduction d’au moins 3 log10 de la concentration d’endotoxines. Lorsque cette valeur est atteinte, il n’y a pas d’obligation supplémentaire de démontrer la stérilisation.
VII.4.4.4. Au cours de la validation, des récipients contenant des endotoxines sont utilisés et font l’objet d’une correspondance complète. Les récipients sont représentatifs des matériaux normalement traités (en ce qui concerne la composition des matériaux d’emballage, la porosité, les dimensions, le volume nominal). La quantification des endotoxines et l’efficacité de la récupération sont également démontrées.
VII.4.4.5. Les fours à chaleur sèche sont généralement utilisés pour stériliser ou dépyrogéner les articles de conditionnement primaire, les matières premières ou les substances actives, mais ils peuvent être utilisés pour d’autres procédés. Ils sont maintenus à une pression positive par rapport aux zones propres de classe inférieure tout au long du processus de stérilisation et de maintien post-stérilisation, à moins que l’intégrité de l’emballage ne soit maintenue. Tout l’air entrant dans le four passe par un filtre HEPA. Les paramètres critiques du processus qu’il convient de prendre en considération lors de la qualification et/ou du traitement de routine comprennent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— la température;
— la durée/le temps d’exposition;
— la pression de la chambre (pour le maintien de la surpression);
— la vitesse de l’air;
— la qualité de l’air à l’intérieur du four;
— la pénétration de la chaleur dans le matériau/l’article (emplacements lents à chauffer);
— la distribution/l’uniformité de la chaleur;
— le modèle de chargement et la configuration des articles à stériliser/dépyrogéner, en incluant les charges minimale et maximale.
VII.4.5. Stérilisation par irradiation
VII.4.5.1. La stérilisation par irradiation est utilisée principalement pour la stérilisation de matériels et de produits sensibles à la chaleur. L’irradiation par rayons ultraviolets n’est pas une méthode de stérilisation acceptable. Des exigences supplémentaires relatives à l’utilisation de systèmes par rayonnements ionisants sont énoncées à l’annexe VII.
VII.4.5.2. Les procédures de validation garantissent que les effets de la variation de la densité du produit et des emballages sont pris en considération.
VII.4.6. Stérilisation à l’oxyde d’éthylène
VII.4.6.1. Cette méthode n’est utilisée que lorsqu’aucune autre méthode n’est possible. Lors de la validation du processus, il convient de montrer qu’il n’y a pas d’effet dommageable sur le produit et que les conditions et le temps prévu pour le dégazage permettent d’abaisser le taux résiduel de l’oxyde d’éthylène et des produits de réaction à des limites acceptables définies pour le produit ou le matériel donné.
VII.4.6.2. Le contact direct entre le gaz et les cellules microbiennes est essentiel. Par conséquent, des précautions sont prises pour éviter la présence d’organismes susceptibles d’être inclus dans des substances telles que des cristaux ou des protéines déshydratées. La nature, la porosité et la quantité des matériaux d’emballage peuvent également avoir une incidence significative sur la stérilisation.
VII.4.6.3. Avant d’être exposés au gaz, les matériaux atteignent le degré d’humidité et de température requis par le procédé. Lorsque de la vapeur est utilisée pour conditionner la charge en vue de la stérilisation, elle est d’une qualité appropriée. Le temps nécessaire à cette opération est mis en balance avec la nécessité de réduire à un niveau minimum le temps avant la stérilisation.
VII.4.6.4. Chaque cycle de stérilisation est surveillé avec des indicateurs biologiques adéquats, en utilisant le nombre approprié d’unités d’essai réparties sur l’ensemble de la charge à des endroits définis dont il a été démontré qu’ils étaient les plus défavorables lors de la validation.
VII.4.6.5. Les paramètres critiques du procédé à prendre en considération dans le cadre de la validation du procédé de stérilisation et de la surveillance de routine comprennent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— la concentration de gaz d’oxyde d’éthylène;
— la pression;
— la quantité de gaz d’oxyde d’éthylène utilisée;
— l’humidité relative;
— la température;
— le temps d’exposition.
VII.4.6.6. Après la stérilisation, la charge est aérée pour permettre au gaz d’oxyde d’éthylène et/ou à ses produits de réaction de se désorber du produit conditionné jusqu’à des niveaux prédéterminés. L’aération peut avoir lieu à l’intérieur d’une chambre de stérilisation et/ou dans une chambre d’aération ou une salle d’aération séparée. La phase d’aération est validée dans le cadre de la validation globale du procédé de stérilisation à l’oxyde d’éthylène.
VII.4.7. Filtration stérilisante des produits qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final
VII.4.7.1 Les solutions ou liquides qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final sont stérilisés par filtration à l’aide d’un filtre stérile et stérilisant (dont la taille nominale des pores est de 0,22 μm maximum et qui a été dûment validé pour obtenir un filtrat stérile), puis répartis dans des conditions d’asepsie dans un récipient préalablement stérilisé. Le choix du filtre utilisé garantit qu’il est compatible avec le produit et conforme à l’autorisation de mise sur le marché.
VII.4.7.2. Des préfiltres appropriés de réduction de la biocharge et/ou des filtres stérilisants peuvent être utilisés en plusieurs points du procédé de fabrication afin de garantir une biocharge faible et contrôlée du liquide avant le filtre de stérilisation finale. En raison des risques supplémentaires potentiels d’un procédé de filtration stérilisante par rapport à d’autres procédés de stérilisation, une filtration supplémentaire par un filtre stérile et stérilisant, aussi proche que possible du point de répartition, est envisagée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.4.7.3. La sélection des composants du système de filtration ainsi que leur interconnexion et leur montage au sein du système de filtration, y compris les préfiltres, sont fondées sur les attributs de qualité critiques du produit, justifiées et documentées. Le système de filtration réduit à un niveau minimum la production de fibres et de particules, ne génère pas ou ne contribue pas à des niveaux inacceptables d’impuretés et ne possède pas de caractéristiques de nature à altérer d’une autre manière la qualité ou l’efficacité du produit. De même, les caractéristiques du filtre sont compatibles avec le fluide et ne sont pas altérées par le produit à filtrer. L’adsorption des composants du produit et l’extraction/le nettoyage des composants du filtre sont évalués.
VII.4.7.4. Le système de filtration est conçu de manière à:
— permettre le fonctionnement dans les paramètres du procédé validé;
— maintenir la stérilité du filtrat;
— réduire à un niveau minimum le nombre de connexions aseptiques requises entre le filtre de stérilisation finale et la répartition finale du produit;
— permettre la mise en œuvre de procédures de nettoyage si nécessaire;
— permettre la réalisation des procédures de stérilisation, y compris la stérilisation en place, si nécessaire;
— permettre le test d’intégrité en place du filtre de stérilisation finale de 0,22 μm, de préférence dans un système clos, avant et après la filtration, si nécessaire. Il est préférable d’utiliser des méthodes de test d’intégrité en place pour éviter toute incidence négative sur la qualité du produit.
VII.4.7.5. La filtration stérilisante des liquides est validée conformément aux exigences de la pharmacopée. La validation peut être regroupée selon les différents dosages ou variations d’un produit, mais est effectuée dans les conditions les plus défavorables. La raison du regroupement est justifiée et documentée.
VII.4.7.6. Pendant la validation du filtre, le produit à filtrer est, dans la mesure du possible, utilisé pour les tests de rétention bactérienne du filtre de stérilisation. Lorsque le produit à filtrer ne convient pas aux tests de rétention bactérienne, il convient de justifier l’utilisation d’un produit de substitution approprié dans le cadre de l’essai. L’organisme de provocation utilisé dans le test de rétention bactérienne est également justifié.
VII.4.7.7. Les paramètres de filtration qui sont pris en considération et établis pendant la validation comprennent, sans s’y limiter:
a) le liquide de mouillage utilisé pour les tests d’intégrité des filtres:
— il est fondé sur les recommandations du fabricant du filtre ou sur le fluide à filtrer. La spécification appropriée de la valeur du test d’intégrité est établie;
— si le système est rincé ou si son intégrité est testée in situ avec un liquide autre que le produit, des mesures appropriées sont prises pour éviter tout effet néfaste sur la qualité du produit;
b) les conditions du procédé de filtration, y compris:
— la durée de préfiltration et son effet sur la biocharge;
— le conditionnement du filtre, avec le fluide si nécessaire;
— la durée maximale de filtration/le temps total pendant lequel le filtre est en contact avec le fluide;
— la pression maximale pendant l’opération;
— le débit;
— le volume de filtration maximal;
— la température;
— le temps nécessaire pour filtrer un volume connu de solution en vrac et la différence de pression à utiliser dans le filtre.
VII.4.7.8. Des contrôles de routine du procédé sont mis en œuvre pour garantir le respect des paramètres de filtration validés. Les résultats des paramètres critiques du procédé sont inclus dans le dossier de lot et comportent, sans s’y limiter, le temps minimum nécessaire pour filtrer un volume connu de solution en vrac et le différentiel de pression dans le filtre. Tout écart significatif par rapport aux paramètres critiques pendant la fabrication est documenté et examiné.
VII.4.7.9. L’intégrité de l’ensemble du système de filtration stérilisante est vérifiée par des tests d’intégrité avant utilisation (test d’intégrité post-stérilisation avant utilisation ou PUPSIT), afin de vérifier l’absence de détérioration et de perte d’intégrité causée par la préparation du filtre avant son utilisation. Toutefois, il est reconnu que le PUPSIT n’est pas toujours possible après la stérilisation en raison de contraintes liées au procédé (par exemple, la filtration de très petits volumes de solution). Dans ces cas, une autre méthode peut être adoptée à condition qu’une évaluation approfondie des risques ait été réalisée et que la conformité soit obtenue par la mise en œuvre de contrôles appropriés pour atténuer tout risque lié à un système de filtration non intègre.
Les points à prendre en considération dans une telle évaluation des risques comprennent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— la connaissance approfondie et la maîtrise du procédé de filtration stérilisante afin de garantir que tout risque de dégradation du filtre est réduit à un niveau minimum;
— la connaissance approfondie et la maîtrise de la chaîne d’approvisionnement, notamment les sites sous-traitants de stérilisation, les conditions de transport définies et le conditionnement du filtre stérilisé (afin d’éviter d’endommager le filtre pendant le transport et le stockage);
— la connaissance approfondie du procédé, notamment du type de produit spécifique, incluant la charge en particules et l’existence d’un risque d’incidence sur les valeurs d’intégrité du filtre (tel que le potentiel d’altération des valeurs des tests d’intégrité et, par conséquent, l’impossibilité de détecter un filtre non intègre lors d’un test d’intégrité du filtre après utilisation), et la mise en œuvre d’étapes de préfiltration ou de traitement avant le filtre de stérilisation finale qui élimineraient la charge particulaire avant la filtration stérilisante.
En outre, un filtre stérilisant utilisé pour stériliser un fluide est soumis à un test d’intégrité non destructif après son utilisation, avant que le filtre ne soit retiré de son boîtier. Le test d’intégrité est validé et les résultats du test sont corrélés à la capacité de rétention microbienne du filtre établie pendant la validation. Parmi les exemples de tests utilisés figurent les tests du point de bulle, de diffusion, de jaillissement d’eau ou de maintien en pression.
VII.4.7.10. L’intégrité des filtres à gaz et des filtres à air stériles critiques (qui sont directement liés à la stérilité du produit) est vérifiée par des tests après utilisation, le filtre restant dans le montage ou dans son boîtier.
VII.4.7.11. L’intégrité des filtres à gaz ou des filtres à air non critiques est confirmée et enregistrée à intervalles appropriés. Lorsque des filtres à gaz sont en place pendant de longues périodes, des tests d’intégrité sont effectués lors de l’installation et avant le remplacement. La durée maximale d’utilisation est précisée et surveillée en fonction des risques (par exemple, en tenant compte du nombre maximal d’utilisations et de cycles de traitement thermique/stérilisation autorisés, le cas échéant).
VII.4.7.12. Pour la filtration des gaz, il faut éviter d’humidifier ou de mouiller involontairement le filtre ou le dispositif de filtration.
VII.4.7.13. Si le procédé de filtration stérilisante a été validé comme un système composé de plusieurs filtres permettant d’obtenir la stérilité d’un fluide donné, le système de filtration est considéré comme une seule unité de stérilisation et tous les filtres du système passent de manière satisfaisante les tests d’intégrité après utilisation.
VII.4.7.14. Dans un système de filtration redondant (où un deuxième filtre de stérilisation est présent en tant que filtre de secours, mais où le procédé de stérilisation est validé comme ne nécessitant qu’un seul filtre), un test d’intégrité après utilisation du premier filtre de stérilisation est effectué et, s’il est démontré qu’il est intègre, un test d’intégrité après utilisation du filtre redondant (de secours) n’est pas nécessaire. Toutefois, en cas de résultat non conforme au test d’intégrité après utilisation du premier filtre, un test d’intégrité après utilisation du deuxième filtre (redondant) est effectué, conjointement à un examen et à une évaluation des risques pour déterminer la raison de l’échec du premier filtre au test d’intégrité.
VII.4.7.15. Les échantillons de biocharge sont prélevés sur le produit vrac et immédiatement avant la filtration stérilisante finale. En cas d’utilisation d’un dispositif de filtration redondant, les échantillons sont prélevés avant le premier filtre. Les procédures de prélèvement des échantillons sont conçues de manière à ne pas introduire de contamination.
VII.4.7.16. Les filtres stérilisants pour les produits liquides sont éliminés après le traitement d’un seul lot et le même filtre n’est pas utilisé en continu pendant plus d’une journée de travail, sauf si cette utilisation a été validée.
VII.4.7.17. Lorsque la fabrication en campagne d’un produit a été dûment justifiée dans la stratégie de contrôle de la contamination et validée, le fabricant:
a) évalue et documente les risques associés à la durée d’utilisation du filtre pour le procédé de filtration stérilisante d’un fluide donné;
b) réalise et documente des études de validation et de qualification efficaces pour démontrer que la durée d’utilisation du filtre pour un procédé de filtration stérilisante donné et pour un fluide donné ne compromet pas les performances du filtre de stérilisation finale ou la qualité du filtrat;
c) documente la durée d’utilisation maximale validée du filtre et met en place des contrôles pour faire en sorte que les filtres ne soient pas utilisés au-delà de la durée maximale validée. Des informations relatives à ces contrôles sont conservées;
d) met en place des contrôles pour faire en sorte que les filtres contaminés par les résidus de fluides ou d’agents de nettoyage, ou considérés comme défectueux pour toute autre raison, soient retirés de l’utilisation.
VII.5. Form-Fill-Seal (Formage-Répartition-Scellage, FFS)
VII.5.1. Les machines FFS utilisées pour les produits stérilisés dans leur récipient final sont conformes aux exigences environnementales énoncées à la section VII.1.3 de la présente annexe, tandis que les machines FFS utilisées dans la fabrication aseptique sont conformes aux exigences environnementales énoncées dans le tableau 4 de la présente annexe.
VII.5.2. La contamination des films d’emballage utilisés au cours du procédé FFS est réduite à un niveau minimum par la mise en place de contrôles appropriés concernant les composants, l’approvisionnement et la manipulation. En raison de la criticité de ces films, des procédures sont mises en œuvre pour que les films fournis répondent à des spécifications définies et soient de qualité appropriée, notamment en ce qui concerne l’épaisseur et la résistance du matériau, la contamination microbienne et particulaire, l’intégrité des informations imprimées et la conception des emballages, le cas échéant. La fréquence d’échantillonnage, la biocharge et, le cas échéant, les niveaux d’endotoxines/de pyrogènes des films d’emballage et des composants associés sont pris en considération dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.5.3. Le fonctionnement de l’équipement, y compris les opérations de réglage, de répartition, de scellage et de découpe, est évalué de manière que les paramètres critiques du procédé puissent être adéquatement déterminés, validés, contrôlés et surveillés.
VII.5.4. Tous les gaz entrant en contact avec le produit (par exemple, ceux utilisés pour gonfler le récipient ou pour recouvrir le produit) sont filtrés de manière appropriée, aussi près que possible du point d’utilisation. La qualité des gaz utilisés et l’efficacité des systèmes de filtration des gaz sont également vérifiées périodiquement, conformément à la section V.4 de la présente annexe.
VII.5.5. Les contrôles à déterminer lors de la qualification des procédés FFS, qui font partie de la stratégie de contrôle de la contamination, comprennent, sans s’y limiter, les aspects suivants:
— la détermination des limites de la zone critique;
— le contrôle et la surveillance de l’environnement, tant de la machine que du local dans lequel elle est installée;
— les exigences en matière d’habillage du personnel;
— les tests d’intégrité des lignes de répartition du produit et des systèmes de filtration (le cas échéant);
— la durée du lot ou de la campagne de répartition;
— le contrôle des films d’emballage, y compris les exigences relatives à leur décontamination ou leur stérilisation;
— le nettoyage en place et la stérilisation en place des équipements, si nécessaire;
— le fonctionnement de la machine, les réglages et la gestion des alarmes (le cas échéant).
VII.5.6. Les paramètres critiques du procédé FFS sont déterminés pendant la qualification de l’équipement et comprennent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— les réglages permettant une uniformité des dimensions de l’emballage et une découpe selon les paramètres validés;
— le réglage, le maintien et la surveillance des températures validées de formage (y compris le préchauffage et le refroidissement), les temps et les pressions de formage, le cas échéant;
— le réglage, le maintien et la surveillance des températures validées de scellage, de l’uniformité de la température de scellage sur l’ensemble de la soudure, les temps et les pressions de scellage, le cas échéant;
— la température du produit et la température de l’environnement immédiat;
— les contrôles spécifiques, par lot, de la résistance et de l’uniformité de scellage des emballages;
— les réglages pour des volumes, des vitesses et une uniformité de remplissage corrects;
— les réglages pour toute impression supplémentaire (codage de lot), gaufrage ou dégaufrage pour que l’intégrité de l’unité ne soit pas compromise;
— les méthodes et les paramètres pour les tests d’intégrité des récipients remplis.
VII.5.7. Des procédures appropriées de vérification, de surveillance et d’enregistrement des paramètres critiques du procédé FFS et du fonctionnement des équipements sont appliquées pendant la production.
VII.5.8. Les procédures opérationnelles décrivent la manière dont les problèmes de formage et de scellage sont détectés et corrigés. Les unités refusées ou les problèmes de scellage sont enregistrés et examinés.
VII.5.9. Des procédures de maintenance appropriées sont établies en fonction des risques et comprennent des plans de maintenance et d’inspection des outils essentiels à l’efficacité du scellage des unités. Tout problème détecté indiquant un problème potentiel de qualité du produit est documenté et examiné.
VII.6. Blow-Fill-Seal (Soufflage-Répartition-Scellage, BFS)
VII.6.1. Les équipements BFS utilisés pour la fabrication de produits stérilisés dans leur récipient final sont installés dans un environnement de classe D au moins. Les conditions au point de remplissage sont conformes aux exigences environnementales énoncées à la section VII.1.3 de la présente annexe.
VII.6.2. Lorsque des équipements BFS sont utilisés pour le traitement aseptique, les exigences suivantes s’appliquent:
a) pour les équipements de type alternatif utilisés pour la répartition aseptique, la paraison est ouverte sur l’environnement et, par conséquent, les zones où l’extrusion de la paraison, le moulage par soufflage et le scellage ont lieu sont conformes aux conditions de classe A dans les zones critiques. En outre, l’environnement de répartition est conçu et entretenu de manière à satisfaire aux conditions de classe A en ce qui concerne les limites de particules viables et totales, tant au repos qu’en activité.
b) Pour les équipements de type rotatif utilisés pour la répartition aseptique, la paraison est généralement isolée par rapport à l’environnement une fois formée et, par conséquent, l’environnement de répartition dans la paraison est conçu et entretenu de manière à satisfaire aux conditions de classe A en ce qui concerne les limites de particules viables et totales, tant au repos qu’en activité.
c) Les équipements sont installés dans un environnement de classe C au moins, à condition que les tenues requises pour la classe A/B soient utilisées. La surveillance microbiologique (y compris la fixation de limites et les fréquences appliquées) des opérateurs portant des tenues de classe A/B dans une zone de classe C est effectuée conformément aux principes de gestion des risques.
VII.6.3. En raison de la production de particules issues de l’extrusion et de la découpe de polymères pendant les opérations et de la taille restreinte des zones critiques de répartition des équipements BFS, la surveillance en activité des particules totales pour les équipements BFS n’est pas requise. Toutefois, des données sont disponibles pour démontrer que la conception de l’équipement garantit que les zones critiques de l’environnement de répartition répondent aux conditions de classe A en activité.
VII.6.4. La surveillance de l’environnement (particules viables) des procédés BFS est fondée sur les risques et conçue conformément à la section VIII de la présente annexe. Une surveillance des particules viables en activité est effectuée pendant toute la durée du traitement critique, y compris pendant le montage des équipements, à l’exception des équipements de type rotatif pour lesquels la surveillance de la zone critique de répartition n’est pas possible.
VII.6.5. Le programme de contrôle et de surveillance de l’environnement prend en considération les parties mobiles et les flux d’air complexes générés par le procédé BFS, ainsi que l’effet des puissances calorifiques élevées de ce même procédé (par exemple, au moyen d’études de visualisation de l’écoulement de l’air et/ou d’autres études équivalentes). Les programmes de surveillance de l’environnement tiennent également compte de facteurs tels que la configuration des filtres à air, l’intégrité des filtres à air, l’intégrité des systèmes de refroidissement, la conception et la qualification des équipements.
VII.6.6. L’air ou les autres gaz qui entrent en contact avec les surfaces critiques du récipient pendant l’extrusion, la formation ou le scellage du récipient moulé font l’objet d’une filtration appropriée. La qualité du gaz utilisé et l’efficacité des systèmes de filtration des gaz sont vérifiées périodiquement, conformément à la section V.4 de la présente annexe.
VII.6.7. La contamination particulaire et microbienne des granulés de polymère est évitée par une conception, un contrôle et une maintenance appropriés des systèmes de stockage, d’échantillonnage et de distribution de ceux-ci
VII.6.8. La capacité du système d’extrusion à fournir une assurance de stérilité appropriée pour le récipient moulé est validée. La fréquence d’échantillonnage, la biocharge et, le cas échéant, les niveaux d’endotoxines/de pyrogènes du polymère brut sont définis et contrôlés.
VII.6.9. Les interventions nécessitant l’arrêt de la répartition et/ou de l’extrusion, du moulage et du scellage et, si nécessaire, une nouvelle stérilisation de la machine sont clairement définies et décrites dans la procédure de répartition et incluses, le cas échéant, dans la simulation de procédé aseptique.
VII.6.10. Les contrôles mis en évidence lors de la qualification des équipements BFS sont conformes à la stratégie de contrôle de la contamination du site. Les aspects à prendre en considération incluent, sans s’y limiter:
— la détermination des limites de la zone critique;
— le contrôle et la surveillance de l’environnement, tant de la machine que du local dans lequel elle est installée;
— les exigences en matière d’habillage du personnel;
— les tests d’intégrité des lignes de répartition du produit et des systèmes de filtration (le cas échéant);
— la durée du lot ou de la campagne de répartition;
— le contrôle des granulés de polymère, y compris les systèmes de distribution et les températures d’extrusion critiques;
— le nettoyage en place et la stérilisation en place des équipements, si nécessaire;
— le fonctionnement de la machine, les réglages et la gestion des alarmes (le cas échéant).
VII.6.11. Les paramètres critiques pour les équipements BFS sont déterminés pendant la qualification de l’équipement et comprennent, sans s’y limiter:
— le nettoyage en place et la stérilisation en place des canalisations de produit et des aiguilles de répartition (mandrins);
— le réglage, le maintien et la surveillance des paramètres d’extrusion, incluant les réglages de la température, de la vitesse et de la tête d’extrusion régissant l’épaisseur de la paraison;
— le réglage, le maintien et la surveillance des températures des moules, incluant la vitesse de refroidissement si cela est nécessaire pour la stabilité du produit;
— la préparation et la stérilisation des composants auxiliaires ajoutés à l’unité moulée, par exemple les bouchons de bouteilles;
— le contrôle de l’environnement, le nettoyage, la stérilisation et la surveillance des zones critiques d’extrusion, de transfert et de répartition, le cas échéant;
— les contrôles spécifiques, par lot, de l’épaisseur de la paraison aux points critiques du récipient;
— les réglages pour des volumes, des vitesses et une uniformité de remplissage corrects;
— les réglages pour toute impression supplémentaire (codage de lot), gaufrage ou dégaufrage pour que l’intégrité et la qualité de l’unité ne soient pas compromises;
— les méthodes et les paramètres pour les tests d’intégrité à 100 % de tous les récipients remplis;
— les réglages pour les couteaux et les poinçons utilisés pour enlever les déchets plastiques entourant les unités remplies (élimination des éclats).
VII.6.12. Des procédures appropriées de vérification, de surveillance et d’enregistrement des paramètres critiques du procédé BFS et du fonctionnement des équipements sont appliquées pendant la production.
VII.6.13. Les procédures opérationnelles décrivent la manière dont les problèmes de soufflage, de formage et de scellage sont détectés et corrigés. Les unités refusées ou les problèmes de scellage sont enregistrés et examinés.
VII.6.14. Lorsque le procédé BFS comprend l’ajout de composants à des récipients moulés (par exemple, l’ajout de bouchons à des bouteilles de grand volume pour usage parentéral), ces composants sont décontaminés de manière appropriée et ajoutés au moyen d’un procédé propre et maîtrisé. Les dispositions suivantes s’appliquent:
a) pour les procédés aseptiques, l’ajout de composants est effectué dans des conditions de classe A, afin de garantir la stérilité des surfaces critiques, en utilisant des composants préstérilisés;
b) pour les produits stérilisés dans leur récipient final, la validation des procédés de stérilisation terminale garantit la stérilité de toutes les zones critiques sur le circuit du produit entre le composant et le récipient moulé, y compris les zones qui ne sont pas mouillées pendant la stérilisation;
c) des procédures de contrôle sont établies et validées pour garantir l’efficacité du scellage des composants et des récipients moulés.
VII.6.15. Des procédures de maintenance appropriées sont établies en fonction des risques et comprennent des plans de maintenance et d’inspection des éléments critiques pour le scellage, l’intégrité et la stérilité des unités.
VII.6.16. Les moules utilisés pour former les récipients sont considérés comme des équipements critiques. Par conséquent, tout changement ou modification des moules nécessite une évaluation de l’intégrité du récipient du produit fini et, le cas échéant, au vu des résultats de l’évaluation, est étayé par une validation. Tout problème détecté indiquant un problème potentiel de qualité du produit est documenté et examiné.
VII.7. Lyophilisation
VII.7.1. La lyophilisation est une étape critique du procédé et toutes les activités susceptibles de compromettre la stérilité du produit ou du matériel sont considérées comme des extensions du traitement aseptique. En particulier, l’équipement de lyophilisation et ses procédés sont conçus pour garantir le maintien de la stérilité du produit ou du matériel pendant la lyophilisation en empêchant la contamination microbienne et particulaire entre la répartition du produit pour la lyophilisation et l’achèvement du processus de lyophilisation. Les mesures de contrôle font partie de la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.7.2. La stérilisation du lyophilisateur et des équipements associés (par exemple, les plateaux, les cadres de support des flacons) est validée et la durée maximale entre le cycle de stérilisation et l’utilisation est dûment prise en considération pendant la simulation de procédé aseptique. Le lyophilisateur est stérilisé régulièrement, en fonction de la conception du système. En outre, une nouvelle stérilisation est effectuée après une maintenance ou un nettoyage. Les lyophilisateurs stérilisés et les équipements associés sont protégés contre toute contamination après la stérilisation.
VII.7.3. Les lyophilisateurs et les zones de transfert et de chargement/déchargement des produits qui y sont associées sont conçus de manière à réduire autant que possible l’intervention de l’opérateur. La fréquence de stérilisation du lyophilisateur est déterminée en fonction de la conception et des risques liés à la contamination du système pendant son utilisation. Les lyophilisateurs qui sont chargés ou déchargés manuellement sans séparation par une technologie barrière sont stérilisés avant chaque chargement. Pour les lyophilisateurs chargés et déchargés par des systèmes automatisés ou protégés par des systèmes barrières fermés, la fréquence de stérilisation est justifiée et documentée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination.
VII.7.4. L’intégrité du lyophilisateur est maintenue après la stérilisation et pendant la lyophilisation. Le filtre utilisé pour maintenir l’intégrité du lyophilisateur est stérilisé avant chaque utilisation du système et les résultats des tests d’intégrité font partie de la certification/libération du lot. En outre, la fréquence des tests d’étanchéité aux fuites/des essais sous vide de la chambre est documentée et la fuite d’air maximale autorisée dans le lyophilisateur est spécifiée et vérifiée au début de chaque cycle.
VII.7.5. Les plateaux de lyophilisation sont vérifiés régulièrement pour vérifier qu’ils ne sont pas déformés ou endommagés.
VII.7.6. Les points à prendre en considération pour la conception du chargement (et du déchargement, lorsque le produit lyophilisé n’est pas encore scellé et qu’il est exposé) sont notamment les suivants:
— le mode de chargement dans le lyophilisateur est spécifié et documenté;
— le transfert des récipients partiellement fermés vers un lyophilisateur est effectué en permanence dans des conditions de classe A et traité de façon à réduire à un niveau minimum l’intervention directe de l’opérateur. Des technologies telles que des systèmes de convoyeur ou des systèmes de transfert mobiles (par exemple, des chariots de transfert à air filtré, des postes de travail mobiles à flux d’air unidirectionnel) sont utilisées pour garantir la propreté du système utilisé pour transférer les récipients partiellement fermés. À titre subsidiaire, et sous réserve d’une validation, des plateaux fermés en classe A et non rouverts pendant qu’ils se trouvent dans la zone de classe B peuvent être utilisés pour protéger les flacons partiellement bouchés (par exemple, des boîtes fermées de manière appropriée);
— les dispositifs de transport et de ventilation de la zone de chargement n’affectent pas négativement les flux d’air;
— les récipients non scellés (tels que les flacons partiellement bouchés) sont maintenus dans des conditions de classe A et sont normalement séparés des opérateurs par une technologie barrière ou par toute autre mesure appropriée;
— lorsque l’insertion des bouchons n’est pas achevée avant l’ouverture de la chambre du lyophilisateur, le produit déchargé du lyophilisateur reste dans des conditions de classe A pendant toute manipulation ultérieure;
— les outils utilisés lors du chargement et du déchargement du lyophilisateur (par exemple, les plateaux, les sacs, les dispositifs de placement, les pinces) sont stériles.
VII.8. Systèmes clos
VII.8.1. L’utilisation de systèmes clos peut réduire le risque de contamination microbienne, particulaire et chimique provenant de l’environnement adjacent. Les systèmes clos sont conçus de manière à réduire le besoin de manipulations manuelles et les risques associés.
VII.8.2. Il est essentiel de garantir la stérilité de toutes les surfaces en contact avec le produit des systèmes clos utilisés pour le traitement aseptique. Par conséquent, la conception et la sélection de tout système clos utilisé pour le traitement aseptique garantissent le maintien de la stérilité. La connexion d’équipements stériles (par exemple tubes/tuyaux) utilisés après le filtre de stérilisation finale se fait dans des conditions d’asepsie (par exemple, au moyen de dispositifs de connexion stérile intrinsèque).
VII.8.3. Des mesures appropriées sont mises en place pour garantir l’intégrité des composants utilisés dans les connexions aseptiques. Les moyens d’y parvenir sont déterminés et consignés dans la stratégie de contrôle de la contamination. En particulier, des tests appropriés de l’intégrité du système sont envisagés lorsqu’il existe un risque de compromettre la stérilité du produit. L’évaluation du fournisseur comprend la collecte de données relatives aux modes de défaillance potentiels susceptibles d’entraîner une perte de stérilité du système.
VII.8.4. L’environnement dans lequel les systèmes clos sont installés est déterminé en tenant compte de la conception du système et des procédés entrepris. Pour le traitement aseptique et lorsqu’il existe des risques que l’intégrité du système soit compromise, le système est installé dans la classe A. S’il peut être démontré que le système reste intègre à chaque utilisation (par exemple, par des tests de pression et/ou une surveillance), une zone d’une classe inférieure peut être utilisée. Tout transfert entre les zones classées fait l’objet d’une évaluation approfondie conformément à la section III.2 de la présente annexe. Lorsque le système clos est ouvert (par exemple pour la maintenance d’une ligne de fabrication en vrac), cette opération est effectuée dans une zone d’une classe adaptée aux produits (par exemple, la classe C pour les procédés de stérilisation terminale ou la classe A pour le traitement aseptique) ou fait l’objet d’un nettoyage et d’une désinfection ultérieurs (et d’une stérilisation dans le cas de procédés aseptiques).
VII.9. Systèmes à usage unique (SUS)
VII.9.1. Des systèmes à usage unique peuvent être utilisés dans la fabrication de produits stériles en lieu et place des équipements réutilisables. Les systèmes à usage unique peuvent être des composants individuels ou être constitués de plusieurs composants tels que des sacs, des filtres, des tubes, des connecteurs, des vannes, des bouteilles de stockage et des capteurs. Les systèmes à usage unique sont conçus pour réduire le besoin de manipulations et la complexité des interventions manuelles.
VII.9.2. Il existe certains risques spécifiques associés aux systèmes à usage unique qui sont évalués dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. Ces risques sont notamment les suivants:
— les interactions entre le produit et la surface en contact avec celui-ci (telles que l’adsorption, ou les substances relargables et extractibles);
— la nature fragile du système par rapport aux systèmes fixes réutilisables;
— l’augmentation du nombre et de la complexité des opérations manuelles (y compris l’inspection et la manipulation du système) et des connexions effectuées;
— la complexité du montage;
— la réalisation des tests d’intégrité avant et après utilisation pour les filtres stérilisants;
— le risque de trous et de fuites;
— le risque de compromettre le système au moment de l’ouverture de l’emballage extérieur;
— le risque de contamination par des particules.
VII.9.3. Les procédés de stérilisation des systèmes à usage unique sont validés et il est démontré qu’ils n’ont pas d’incidence négative sur les performances du système.
VII.9.4. L’évaluation des fournisseurs de systèmes à usage unique, incluant la stérilisation, est essentielle pour la sélection et l’utilisation de ces systèmes. Par conséquent, pour les systèmes à usage unique stériles, la vérification de l’assurance de stérilité est effectuée dans le cadre de la qualification du fournisseur et les preuves de la stérilisation de chaque unité sont vérifiées à réception.
VII.9.5. L’adsorption et la réactivité du produit avec les surfaces en contact avec le produit sont évaluées dans les conditions du procédé.
VII.9.6. Les profils des extractibles et des relargables des systèmes à usage unique et toute incidence sur la qualité du produit — en particulier lorsque le système est fabriqué à partir de matériaux à base de polymères — sont évalués. Une évaluation est effectuée pour chaque composant afin d’évaluer les données relatives au profil des extractibles. Pour les composants considérés comme présentant un risque élevé du fait des substances relargables, notamment celles qui peuvent absorber des matériaux transformés ou celles dont le temps de contact avec les matériaux est prolongé, une évaluation des études du profil des relargables, incluant les problèmes de sécurité, est prise en considération. Si l’on applique des simulations de procédé, les conditions reflètent fidèlement les conditions de traitement réelles et sont fondées sur un raisonnement scientifique.
VII.9.7. Les systèmes à usage unique sont conçus pour conserver leur intégrité tout au long du traitement dans les conditions opérationnelles prévues. Il convient de prêter attention à l’intégrité structurelle des composants à usage unique lorsque ceux-ci peuvent être exposés à des conditions extrêmes (par exemple, des processus de congélation et de décongélation) au cours du traitement de routine ou du transport. Il faut notamment vérifier que les dispositifs de connexion stérile intrinsèque (à la fois scellés thermiquement et mécaniquement) restent intègres dans ces conditions.
VII.9.8. Des critères d’acceptation sont établis et mis en œuvre pour les systèmes à usage unique correspondant aux risques ou à la criticité des produits et de leurs procédés. À réception, chaque pièce des systèmes à usage unique est vérifiée pour veiller à ce qu’elle ait été fabriquée, fournie et livrée conformément aux spécifications approuvées. Une inspection visuelle de l’emballage extérieur (par exemple, l’aspect du carton extérieur, des sachets de produit), de l’impression des étiquettes et l’examen des documents joints (par exemple, le certificat de conformité et la preuve de stérilisation) sont effectués et documentés avant l’utilisation.
VII.9.9. Les opérations critiques de manipulation manuelle des systèmes à usage unique, telles que le montage et les connexions, font l’objet de contrôles appropriés et sont vérifiées pendant la simulation de procédé aseptique.
SECTION VIII
SURVEILLANCE DE L’ENVIRONNEMENT ET DES PROCESSUS
VIII.1. Exigences générales
VIII.1.1. Chaque site dispose d’un programme de surveillance de l’environnement et des procédés visant à surveiller les contrôles conçus pour réduire à un niveau minimum le risque de contamination microbienne et particulaire. Le programme, qui fait partie de la stratégie globale de contrôle de la contamination, est généralement composé des éléments suivants:
— surveillance de l’environnement — particules totales;
— surveillance de l’environnement et du personnel — particules viables;
— température, humidité relative et autres caractéristiques spécifiques;
— simulation de procédé aseptique (uniquement pour les produits fabriqués dans des conditions d’asepsie).
VIII.1.2. La fiabilité de chacun des éléments du système de surveillance pris isolément est limitée. Par conséquent, le résultat de chacun des éléments décrits ci-dessus ne peut être considéré à lui seul comme un indicateur d’asepsie. Toutefois, les résultats de tous les éléments du programme contribuent à confirmer la fiabilité de la conception, de la validation et du fonctionnement du système qu’ils surveillent.
VIII.1.3. Les informations provenant du programme sont utilisées lors de la certification/libération de routine des lots et lors de l’évaluation périodique réalisée au cours de l’examen des procédés. Bien que cela s’applique à la fois à la stérilisation terminale et aux procédés aseptiques, il est admis que la criticité de l’incidence peut varier selon le type de produit et de procédé.
VIII.2. Surveillance de l’environnement et des procédés
VIII.2.1. Le programme de surveillance de l’environnement a un double objectif:
— fournir l’assurance que les salles blanches et les équipements ventilés par de l’air propre continuent d’offrir un environnement garantissant une propreté de l’air appropriée, conformément aux exigences de conception et aux exigences réglementaires;
— détecter efficacement les dépassements des limites environnementales, ce qui donne lieu à un examen et à une évaluation des risques pour la qualité du produit.
Des évaluations des risques sont réalisées afin d’établir un programme complet de surveillance de l’environnement, y compris les points de prélèvement, la fréquence de la surveillance, les méthodes de surveillance et les conditions d’incubation [par exemple, durée, température(s), conditions aérobies et/ou anaérobies]. En particulier, l’évaluation des risques comprend la détermination des emplacements de surveillance critiques, c’est-à-dire les endroits où la présence de micro-organismes pendant le traitement peut avoir une incidence sur la qualité du produit (par exemple, les zones de traitement aseptique de classe A et les zones de classe B qui sont directement à l’interface de la zone de classe A).
Les évaluations des risques sont réalisées sur la base des caractéristiques spécifiques des intrants du procédé et du produit final, de l’installation, de l’équipement, de la criticité des procédés et des étapes spécifiques, des opérations concernées, des données de surveillance de routine, des données de surveillance obtenues pendant la qualification et de la connaissance de la flore microbienne endogène de l’environnement. Une connaissance approfondie de ces aspects est donc nécessaire pour l’établissement du programme de surveillance de l’environnement. D’autres informations pertinentes, telles que les études de visualisation de l’air, sont également prises en considération.
Les évaluations des risques sont réexaminées régulièrement afin de confirmer l’efficacité du programme de surveillance de l’environnement du site.
VIII.2.2. Une surveillance de routine des salles blanches, des équipements ventilés par de l’air propre et du personnel est effectuée en activité à toutes les étapes critiques du traitement, y compris le montage des équipements.
VIII.2.3. D’autres caractéristiques, telles que la température et l’humidité relative, sont contrôlées dans les plages qui correspondent aux exigences relatives au produit/au traitement/au personnel et permettent le maintien des normes de propreté définies (par exemple, classe A ou B).
VIII.2.4. La surveillance de la classe A démontre le maintien des conditions de traitement aseptique pendant les opérations critiques. Cette surveillance est effectuée aux emplacements qui présentent le risque le plus élevé de contamination des surfaces stériles des équipements, des récipients, des bouchons et du produit. La sélection des emplacements de surveillance ainsi que l’orientation et le positionnement des dispositifs d’échantillonnage sont appropriés pour obtenir des données fiables sur les zones critiques.
VIII.2.5. Les méthodes d’échantillonnage ne présentent pas de risque de contamination pour les opérations de fabrication.
VIII.2.6. Des niveaux d’alerte et des limites d’action appropriés sont fixés pour les résultats de la surveillance des particules viables et totales. Les limites d’action maximales pour les particules totales sont décrites dans le tableau 5 et les limites d’action maximales pour les particules viables sont décrites dans le tableau 6. Toutefois, des limites d’action plus strictes peuvent être appliquées en fonction de l’évolution des données, de la nature du processus ou de la stratégie de contrôle de la contamination. Les niveaux d’alerte pour les particules viables et totales sont établis sur la base des résultats des tests de qualification des salles blanches et revus périodiquement en fonction des données tendancielles en cours.
VIII.2.7. Les niveaux d’alerte pour la classe A (particules totales uniquement), la classe B, la classe C et la classe D sont fixés de manière que les tendances négatives (par exemple, un certain nombre d’événements ou des événements individuels qui indiquent une détérioration du contrôle de l’environnement) soient détectées et traitées.
VIII.2.8. Les procédures de surveillance définissent l’approche à suivre en ce qui concerne les tendances. Il s’agit, entre autres, des tendances suivantes:
— l’augmentation du nombre de dépassements des limites d’action ou des niveaux d’alerte;
— les dépassements consécutifs de niveaux d’alerte;
— les dépassements réguliers mais isolés des limites d’action qui peuvent avoir une cause commune (par exemple, des dépassements individuels qui suivent toujours la maintenance préventive planifiée);
— les changements du type de flore microbienne, du nombre et de la prédominance d’organismes spécifiques. Une attention particulière est accordée aux organismes récupérés qui peuvent indiquer une perte de contrôle, une détérioration de la propreté ou aux organismes qui peuvent être difficiles à maîtriser, tels que les micro-organismes et les moisissures sporulés.
VIII.2.9. La surveillance des salles blanches de classe C et D en activité est effectuée sur la base des données recueillies lors de la qualification et des données de routine afin de permettre une analyse efficace des tendances. Les exigences relatives aux niveaux d’alerte et aux limites d’action dépendront de la nature des opérations effectuées. Les limites d’action peuvent être plus strictes que celles indiquées dans les tableaux 5 et 6.
VIII.2.10. Si les limites d’action sont dépassées, un examen des causes profondes, une évaluation de l’incidence potentielle sur le produit (y compris les lots produits entre la surveillance et la déclaration) et la mise en œuvre de mesures correctives et préventives (le cas échéant) sont nécessaires.
Si les niveaux d’alerte sont dépassés, une évaluation et un suivi sont obligatoires, qui comprennent un possible examen et/ou des mesures correctives pour éviter toute nouvelle dégradation de l’environnement.
Les éléments qui précèdent sont pris en considération dans les procédures opérationnelles.
VIII.3. Surveillance de l’environnement – particules totales
VIII.3.1. Un programme de surveillance des particules totales est mis en place afin d’obtenir des données permettant d’évaluer les risques potentiels de contamination et de garantir le maintien de l’environnement dans un état qualifié pour les opérations stériles/aseptiques.
VIII.3.2. Les limites pour la surveillance environnementale de la concentration de particules en suspension dans l’air pour chaque zone classée sont indiquées dans le tableau 5.
Tableau 5
Concentration maximale autorisée de particules totales aux fins de la surveillance
Note 1: les limites de particules indiquées dans le tableau pour l’état «au repos» sont atteintes après une courte période de «nettoyage» définie pendant la qualification (valeur indicative de moins de 20 minutes) sans la présence de personnel, après l’achèvement des opérations.
Note 2: le comptage occasionnel de macroparticules, en particulier ≥ 5 μm, dans la classe A peut être considéré comme un comptage erroné dû au bruit électronique, à la lumière parasite, à la perte de coïncidence, etc. Toutefois, le dénombrement consécutif ou régulier de faibles niveaux de macroparticules peut indiquer une possible contamination et est donc examiné. De tels événements peuvent indiquer une défaillance précoce du système de filtration de l’air ambiant, une défaillance de l’équipement, ou peuvent également signaler de mauvaises pratiques pendant le montage de la machine et son fonctionnement de routine.
| Classe |
Limites maximales applicables aux particules totales
≥ 0,5 μm/m3
|
Limites maximales applicables aux particules totales
≥ 5 μm/m3
| au repos | en activité | au repos | en activité
| A | 3 520 | 3 520 | 29 | 29
| B | 3 520 | 352 000 | 29 | 2 930
| C | 352 000 | 3 520 000 | 2 930 | 29 300
| D | 3 520 000 | non prédéfini | 29 300 | non prédéfini
VIII.3.3. Pour la classe A, la surveillance des particules est effectuée pendant toute la durée des opérations critiques, y compris le montage des équipements.
VIII.3.4. La zone de classe A est surveillée en permanence (pour les particules ≥ 0,5 et ≥ 5 μm) avec un débit d’échantillonnage approprié [au moins 28 litres (1ft3) par minute] afin que toutes les interventions, tous les événements transitoires et toute détérioration du système soient pris en considération. Le système établit fréquemment une corrélation entre chaque résultat d’échantillon individuel et les niveaux d’alerte et les limites d’action, à une fréquence telle que tout dépassement potentiel puisse être détecté et traité en temps utile. Des alarmes sont déclenchées si les niveaux d’alerte sont dépassés. Les procédures définissent les mesures à prendre en réponse aux alarmes, notamment le fait d’envisager une surveillance microbienne supplémentaire.
VIII.3.5. Il est recommandé d’utiliser un système similaire pour la zone de classe B, bien que la fréquence d’échantillonnage puisse être réduite. La zone de classe B est surveillée selon une fréquence et une taille d’échantillon suffisantes pour que le programme prenne en considération toute augmentation des niveaux de contamination et toute détérioration du système. Des alarmes sont déclenchées si les niveaux d’alerte sont dépassés.
VIII.3.6. La sélection du système de surveillance tient compte de tout risque présenté par les matières utilisées dans l’opération de fabrication (par exemple, celles impliquant des organismes vivants, des produits en poudre ou des produits radiopharmaceutiques) susceptibles d’entraîner des risques biologiques, chimiques ou d’irradiation.
VIII.3.7. Si des contaminants sont présents en raison des procédés mis en œuvre et risquent d’endommager le compteur de particules ou de présenter un danger (par exemple, organismes vivants, produits en poudre et risques d’irradiation), la fréquence et la stratégie employée permettent de garantir la classification environnementale avant et après l’exposition au risque. Une augmentation de la surveillance des particules viables est envisagée pour garantir une surveillance complète du procédé, le cas échéant. En outre, la surveillance est effectuée pendant les opérations simulées à intervalles appropriés. L’approche définie fait partie de la stratégie de contrôle de la contamination.
VIII.3.8. La taille des échantillons de contrôle prélevés à l’aide de systèmes automatisés sera généralement fonction du taux d’échantillonnage du système utilisé. Il n’est pas nécessaire que le volume de l’échantillon soit le même que celui utilisé pour la classification officielle des salles blanches et des équipements ventilés par de l’air propre. Les volumes des échantillons de contrôle sont justifiés.
VIII.4. Surveillance de l’environnement et du personnel — particules viables
VIII.4.1. Une surveillance microbienne fréquente, utilisant une combinaison de méthodes telles que des boîtes de Pétri, des échantillons volumétriques d’air, des prélèvements sur les gants, les tenues et les surfaces (par exemple, écouvillons et géloses de contact), est requise lorsque des opérations aseptiques sont effectuées. Plus particulièrement:
— la surveillance des particules viables est effectuée dans les salles blanches lorsque les opérations de fabrication normales ne sont pas en cours (par exemple, après la désinfection, avant le début de la fabrication, à la fin du lot et après une période d’arrêt) et dans les salles associées qui n’ont pas été utilisées, afin de détecter d’éventuels incidents de contamination susceptibles d’affecter les contrôles dans les salles blanches. En cas d’incident, des points de prélèvement supplémentaires peuvent être utilisés pour vérifier l’efficacité d’une mesure corrective (par exemple, le nettoyage et la désinfection);
— la surveillance des particules viables dans les salles blanches de classe A (par exemple, échantillons d’air ou boîtes de Pétri) est effectuée pendant toute la durée des opérations critiques, y compris le montage des équipements (installation aseptique) et le traitement critique. Une approche similaire est envisagée pour les salles blanches de classe B, en fonction du risque d’incidence sur le traitement aseptique. La surveillance est effectuée de telle sorte que toutes les interventions, tous les événements transitoires et toute détérioration du système soient pris en considération et que tout risque causé par les interventions des opérations de surveillance soit évité.
La méthode d’échantillonnage utilisée est justifiée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination et il convient de démontrer qu’elle n’a pas d’incidence négative sur les circuits de circulation de l’air dans les zones des classes A et B. Les surfaces des salles blanches et des équipements sont contrôlées à la fin d’une opération.
VIII.4.2. La surveillance du personnel est effectuée sur la base d’une évaluation des risques, qui évalue les emplacements, le type et la fréquence de la surveillance en fonction des activités menées et de la proximité des zones critiques. La surveillance microbienne du personnel des classes A et B est essentielle. Lorsque les opérations sont manuelles par nature (par exemple, préparation aseptique ou répartition), un accent particulier est mis sur la surveillance microbienne des tenues et les mesures de surveillance mises en œuvre sont justifiées dans la stratégie de contrôle de la contamination.
VIII.4.3. La surveillance comprend le prélèvement du personnel à intervalles réguliers au cours du procédé, qui est effectué de manière à ne pas compromettre le procédé. Une attention particulière est accordée à la surveillance du personnel après sa participation à des interventions critiques (au minimum les gants, mais il peut également être nécessaire de surveiller d’autres parties de la tenue en fonction du procédé) et à chaque sortie des salles blanches de classe B (gants et tenue).
VIII.4.4. Lorsque la surveillance des gants est effectuée après des interventions critiques, les gants extérieurs sont remplacés avant la poursuite de l’activité. Lorsqu’une surveillance des tenues est requise après des interventions critiques, la tenue est remplacée avant la poursuite de toute autre activité dans les salles blanches.
VIII.4.5. Lorsque la surveillance est régulièrement assurée par le personnel de production, celle-ci fait l’objet d’un contrôle régulier par l’unité chargée de l’assurance de la qualité.
VIII.4.6. Les fabricants peuvent envisager d’adopter d’autres systèmes de surveillance appropriés, tels que des méthodes rapides, afin d’accélérer la détection des incidents de contamination microbiologique et de réduire les risques pour le produit. Ces méthodes de surveillance microbienne rapides et automatisées peuvent être adoptées après que la validation a démontré leur équivalence ou leur supériorité par rapport aux méthodes établies.
VIII.4.7. Des procédures sont mises en place pour l’évaluation et l’interprétation des mesures appropriées (le cas échéant) à la lumière des résultats obtenus à partir de l’échantillonnage. Des données démontrant l’efficacité de récupération des méthodes d’échantillonnage choisies sont disponibles. Les limites d’action pour la contamination par des particules viables sont indiquées dans le tableau 6.
Tableau 6
Limites d’action maximales pour la contamination par des particules viables
Note 1: les types de méthodes de surveillance énumérés dans le tableau ci-dessus sont des exemples et d’autres méthodes peuvent être utilisées à condition qu’elles permettent de fournir des informations tout au long du processus critique dans lequel le produit peut être contaminé (par exemple, configuration de la ligne aseptique, traitement aseptique, répartition et chargement du lyophilisateur).
Note 2: les limites sont exprimées en UFC dans tout le document. Si des technologies différentes ou nouvelles sont utilisées et donnent des résultats différents de ceux fondés sur l’UFC, le fabricant justifie scientifiquement les limites appliquées et, si possible, les met en corrélation avec les UFC.
| Classe |
Échantillon d’air
UFC/m3
| Boîtes de Pétri (diam. 90 mm) UFC/4 heures | Géloses de contact (diam. 55 mm), UFC/gélose | Empreintes de gants, y compris 5 doigts sur les deux mains UFC/gant
| A | Pas de croissance
| B | 10 | 5 | 5 | 5
| C | 100 | 50 | 25 | —
| D | 200 | 100 | 50 | —
VIII.4.8. Les micro-organismes détectés dans les zones de classe A et B sont identifiés au niveau de l’espèce et l’incidence potentielle de ces micro-organismes sur la qualité du produit (pour chaque lot concerné) et sur l’état de maîtrise général est évaluée. L’identification des micro-organismes détectés dans les zones de classe C et D est envisagée, le cas échéant, dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination (par exemple en cas de dépassement des limites d’action ou des niveaux d’alerte) ou à la suite de l’isolement d’organismes qui peuvent indiquer une perte de maîtrise, une dégradation de la propreté, ou qui peuvent être difficiles à maîtriser, tels que les micro-organismes et les moisissures sporulés, et ce à une fréquence suffisante pour disposer des connaissances les plus récentes sur la flore endogène de ces zones.
VIII.5. Simulation de procédé aseptique (ou répartition aseptique)
VIII.5.1. La vérification périodique de l’efficacité des contrôles en place pour le traitement aseptique comprend une simulation de procédé aseptique utilisant un milieu nutritif stérile et/ou un substitut à la place du produit. Le choix d’un milieu nutritif et/ou d’un substitut est effectué en fonction de la capacité du milieu et/ou du substitut à imiter les caractéristiques physiques du produit présentant un risque pour la stérilité du produit pendant le procédé aseptique. Lorsque les étapes du traitement peuvent avoir une incidence indirecte sur la viabilité de toute contamination microbienne introduite (par exemple, les semi-solides, les poudres, les matières solides, les microsphères, les liposomes et autres formulations produites dans des conditions d’asepsie où le produit est refroidi, chauffé ou lyophilisé), d’autres procédures représentant le plus fidèlement possible les opérations sont mises au point. Lorsque des produits de substitution, tels que des tampons, sont utilisés dans certaines parties de la simulation de procédé aseptique, le produit de substitution n’inhibe pas la croissance d’une contamination potentielle.
La simulation de procédé aseptique n’est pas le principal moyen de valider le procédé aseptique ou certains aspects du procédé aseptique. L’efficacité du procédé aseptique est déterminée par la conception et les contrôles du procédé, la formation et l’évaluation des données de surveillance.
VIII.5.2. La simulation de procédé aseptique reproduit le plus fidèlement possible le procédé de fabrication aseptique de routine et inclut toutes les étapes critiques de fabrication, en particulier:
a) la simulation de procédé aseptique évalue toutes les opérations aseptiques effectuées après les cycles de stérilisation et de décontamination des équipements utilisés dans le procédé jusqu’au stade où le récipient est scellé;
b) pour les formulations non filtrables, toute étape aseptique supplémentaire est évaluée;
c) lorsque la fabrication aseptique est effectuée sous atmosphère inerte, le gaz inerte est remplacé par de l’air dans la simulation, sauf si une simulation anaérobie est prévue;
d) les procédés nécessitant l’ajout de poudres stériles utilisent un produit de substitution acceptable dans les mêmes récipients que ceux utilisés dans le procédé faisant l’objet de l’évaluation;
e) les simulations réalisées séparément d’opérations individuelles distinctes (par exemple, les procédés nécessitant le séchage, le mélange, la mouture et la subdivision d’une poudre stérile) sont évitées. Toute utilisation de simulations individuelles est justifiée, documents à l’appui, et garantit que la somme de toutes les simulations individuelles continue de couvrir intégralement l’ensemble des procédés;
f) la procédure de simulation pour les produits lyophilisés représente l’ensemble de la chaîne de traitement aseptique, y compris la répartition, le transport, le chargement, une durée représentative du séjour dans la chambre, le déchargement et le scellage dans des conditions spécifiées, documentées et justifiées représentant les paramètres de fonctionnement les plus défavorables;
g) la simulation du procédé de lyophilisation reproduit tous les aspects du processus, sauf ceux qui peuvent avoir une incidence sur la viabilité ou la récupération des contaminants. Par exemple, il convient d’éviter l’ébullition ou la congélation de la solution. Les facteurs à prendre en considération pour concevoir la simulation de procédé aseptique comprennent, le cas échéant:
— l’utilisation de l’air pour interrompre le vide au lieu de l’azote ou d’autres gaz;
— la reproduction de l’intervalle maximal entre la stérilisation du lyophilisateur et son utilisation;
— la reproduction de l’intervalle maximal entre la filtration et la lyophilisation;
— les aspects quantitatifs des situations les plus défavorables, par exemple le chargement du plus grand nombre de plateaux, la reproduction de la durée de chargement la plus longue lorsque la chambre est ouverte sur l’environnement.
VIII.5.3. La simulation de procédé aseptique tient compte des manipulations et interventions aseptiques connues pour se produire au cours de la production normale et dans les situations les plus défavorables, ainsi que des éléments suivants:
a) les interventions inhérentes et correctives, représentatives du procédé de routine, sont effectuées d’une manière et à une fréquence semblables à celles du procédé aseptique de routine;
b) l’inclusion et la fréquence des interventions dans la simulation de procédé aseptique sont fondées sur l’évaluation des risques pour la stérilité du produit.
VIII.5.4. La simulation de procédé aseptique n’est pas utilisée pour justifier des pratiques qui présentent des risques de contamination inutiles.
VIII.5.5. Les éléments suivants sont pertinents pour l’élaboration du plan de simulation de procédé aseptique:
a) déterminer les conditions les plus défavorables couvrant les variables pertinentes, telles que la taille du récipient et la vitesse de la ligne, et leur incidence sur le procédé. Le résultat de l’évaluation justifie les variables sélectionnées;
b) déterminer les tailles représentatives des combinaisons récipient/fermeture à utiliser pour la validation. La méthode des extrêmes ou la méthode de matriçage peut être envisagée pour la validation d’une même configuration récipient/fermeture pour différents produits lorsque l’équivalence du procédé est scientifiquement justifiée;
c) déterminer le temps de stockage maximal autorisé pour le produit et pour l’équipement exposé durant le procédé aseptique;
d) déterminer le volume rempli par récipient, qui est suffisant pour garantir que le milieu entre en contact avec toutes les surfaces des équipements et des composants susceptibles de contaminer directement le produit. Le volume utilisé offre également un espace libre suffisant pour permettre une croissance microbienne potentielle et garantir que la turbidité peut être détectée lors de l’inspection;
e) remplacer par de l’air tout gaz inerte utilisé dans le procédé de fabrication aseptique de routine, sauf si une simulation anaérobie est prévue. Dans ce cas, l’inclusion de simulations anaérobies occasionnelles dans le cadre de la stratégie globale de validation est considérée comme appropriée;
f) les milieux nutritifs sélectionnés permettent la croissance d’un groupe désigné de micro-organismes de référence tels que décrits par la pharmacopée en vigueur et d’isolats locaux dûment représentatifs;
g) la méthode de détection de la contamination microbienne est scientifiquement justifiée afin de garantir que la contamination est détectée de manière fiable;
h) la simulation de procédé est d’une durée suffisante pour mettre à l’épreuve le procédé, les opérateurs qui effectuent des interventions, les changements d’équipes et l’adéquation de l’environnement de traitement;
i) lorsque le fabricant procède à des changements d’équipe différents ou prolongés, la simulation de procédé aseptique est conçue de manière à prendre en considération les facteurs spécifiques à ces changements susceptibles de présenter un risque pour la stérilité du produit, par exemple la durée maximale pendant laquelle un opérateur peut être présent dans la salle blanche;
j) simuler des interruptions normales de fabrication aseptique lorsque le processus est à l’arrêt (par exemple, changement d’équipes, recharge des distributeurs, introduction d’équipements supplémentaires);
k) veiller à ce que la surveillance de l’environnement soit effectuée conformément aux exigences de la production de routine et pendant toute la durée de la simulation de procédé;
l) en cas de fabrication en campagne, comme dans le cas de l’utilisation de technologies barrières ou de la fabrication de substances actives stériles, il est envisagé de concevoir et de réaliser la simulation de procédé de manière à simuler les risques associés à la fois au début et à la fin de la campagne et à démontrer que la durée de la campagne ne présente aucun risque;
m) la réalisation de la «simulation de procédé aseptique en fin de production ou de campagne» peut être utilisée à des fins d’assurance supplémentaire; toutefois, une telle approche ne peut pas remplacer la simulation de procédé aseptique de routine.
VIII.5.6. Pour les substances actives stériles, la taille du lot est suffisamment grande pour représenter le fonctionnement de routine, simuler le fonctionnement dans le pire des cas et couvrir toutes les surfaces susceptibles d’entrer en contact avec le produit stérile. En outre, toutes les matières utilisées dans le cadre de la simulation (substituts ou milieu de culture) font l’objet d’une évaluation microbienne. Les matières utilisées dans le cadre de la simulation sont suffisantes pour garantir la fiabilité de l’évaluation du procédé simulé et ne compromettent pas la récupération des micro-organismes.
VIII.5.7. La simulation de procédé aseptique est effectuée dans le cadre de la validation initiale, avec au moins trois tests de simulation consécutifs satisfaisants qui couvrent toutes les périodes de travail pendant lesquelles le procédé aseptique peut avoir lieu. En outre, une simulation de procédé aseptique est également obligatoire après toute modification importante des pratiques opérationnelles, des installations, des services ou des équipements susceptibles d’avoir une incidence sur l’assurance de stérilité du produit (par exemple, modification du système HVAC, des équipements, changements apportés au procédé, au nombre d’équipes ou de personnes, ou après un arrêt majeur des installations). En outre, une simulation de procédé aseptique (revalidation périodique) est généralement répétée deux fois par an (environ tous les six mois) pour chaque procédé aseptique, chaque ligne de répartition et chaque équipe. Chaque opérateur participe au moins une fois par an à une simulation de procédé aseptique conforme. Il est envisagé de procéder à une simulation de procédé aseptique après le dernier lot et avant un arrêt des installations, avant de longues périodes d’inactivité ou avant le démantèlement (c’est-à-dire le retrait définitif du procédé de fabrication) ou le déplacement d’une ligne.
VIII.5.8. En cas d’opération manuelle (par exemple, préparation ou répartition aseptique), chaque type de récipient, de dispositif de fermeture de récipient et de train d’équipement est initialement validé, chaque opérateur participant à au moins trois simulations de procédé aseptique consécutives conformes, et revalidé par une simulation de procédé aseptique environ tous les six mois pour chaque opérateur. La taille du lot de la simulation de procédé aseptique correspond à celle utilisée dans le procédé de fabrication aseptique de routine.
VIII.5.9. Le nombre d’unités traitées (réparties) pour la simulation de procédé aseptique est suffisant pour simuler efficacement toutes les activités représentatives du procédé de fabrication aseptique. La justification du nombre d’unités à répartir est examinée dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination. Généralement, un minimum de 5 000 à 10 000 unités est réparti. Pour les lots de petite taille (par exemple, ceux de moins de 5 000 unités), le nombre de récipients pour la simulation de procédé aseptique est au moins égal à la taille du lot de production.
VIII.5.10. Les unités réparties au cours de la simulation de procédé aseptique sont agitées, remuées ou inversées avant l’incubation afin de garantir le contact du milieu avec toutes les surfaces intérieures du récipient. Toutes les unités intègres de la simulation de procédé aseptique sont incubées et évaluées, y compris les unités présentant des défauts n’ayant pas d’incidence critique sur l’intégrité du récipient (par exemple, celles présentant des défauts cosmétiques) ou celles ayant fait l’objet de contrôles non destructifs en cours de fabrication.
Si des unités sont rejetées au cours de la simulation et non incubées, elles sont comparables aux unités rejetées lors d’une répartition de routine, et seulement si les procédures opérationnelles standard applicables à la production précisent que les unités doivent être éliminées dans les mêmes circonstances (c’est-à-dire le type d’intervention, l’emplacement sur la ligne, le nombre spécifique d’unités éliminées). Le nombre d’unités éliminées lors d’une répartition aseptique ne peut être supérieur en aucun cas à celui des unités qui seraient éliminées au cours d’une production. Il peut s’agir, par exemple, de celles qui doivent être éliminées au cours de la production de routine après le processus de montage ou à la suite d’un type spécifique d’intervention.
VIII.5.11. Lorsque le procédé de fabrication comprend des matières qui entrent en contact avec la surface du produit, mais qui sont ensuite rejetées (par exemple, les purges de produit), ces matières sont simulées avec un milieu nutritif et incubées dans le cadre de la simulation de procédé aseptique, sauf s’il peut être clairement démontré que ces rejets n’ont pas d’incidence sur la stérilité du produit.
VIII.5.12. Les unités réparties au cours de la simulation de procédé aseptique sont incubées dans un récipient transparent pour garantir la détection visuelle d’une croissance microbienne. Lorsque le récipient du produit n’est pas transparent (par exemple, verre ambré, plastique opaque), il peut être remplacé par des récipients transparents de configuration identique pour faciliter la détection de la contamination. Lorsqu’il n’est pas possible de le remplacer par un récipient transparent de configuration identique, une méthode appropriée en vue de la détection d’une croissance microbienne est mise au point et validée. Les micro-organismes isolés à partir d’unités contaminées sont, dans la mesure du possible, identifiés au niveau de l’espèce afin d’aider à déterminer la source probable du contaminant.
VIII.5.13. Les unités réparties au cours de la simulation de procédé aseptique sont incubées sans délai inutile afin d’obtenir les meilleures conditions possibles de récupération d’une potentielle contamination. Le choix des conditions et de la durée d’incubation est scientifiquement justifié et validé afin de garantir un niveau approprié de sensibilité en vue de la détection de la contamination microbienne.
VIII.5.14. À la fin de l’incubation, les unités réparties au cours de la simulation de procédé aseptique sont inspectées par du personnel dûment formé et qualifié pour la détection de la contamination microbiologique. Cette inspection est effectuée dans des conditions qui facilitent la détection de toute contamination microbienne. En outre, les échantillons des unités réparties sont soumis à un contrôle positif par inoculation avec une gamme appropriée d’organismes de référence et d’isolats locaux dûment représentatifs.
VIII.5.15. L’objectif est de parvenir à une absence de croissance. Toute unité contaminée est considérée comme une simulation de procédé aseptique non conforme et les mesures suivantes sont prises:
a) un examen pour déterminer la ou les causes profondes les plus probables;
b) la détermination et la mise en œuvre de mesures correctives appropriées;
c) un nombre suffisant de simulations de procédé aseptique consécutives et conformes (normalement un minimum de trois) sont effectuées afin de démontrer que le procédé est de nouveau sous contrôle;
d) un examen rapide de toutes les informations utiles relatives à la production aseptique depuis la dernière simulation de procédé aseptique conforme est effectué. Le résultat de l’examen comprend une évaluation des risques de défauts potentiels de stérilité dans les lots fabriqués depuis la dernière simulation de procédé aseptique conforme. En outre, tous les autres lots non encore libérés sur le marché sont inclus dans le champ de l’examen. Toute décision relative à leur libération tient compte des résultats de l’examen;
e) tous les produits qui ont été fabriqués sur une ligne à la suite d’une simulation de procédé aseptique non conforme sont mis en quarantaine jusqu’à ce qu’une résolution satisfaisante de cet échec ait lieu;
f) lorsque l’examen des causes profondes indique que l’échec était lié à l’activité d’un opérateur, des mesures sont prises pour limiter les activités de l’opérateur concerné, jusqu’à ce qu’il soit reformé et requalifié;
g) la production ne reprend qu’après la réalisation d’une revalidation conforme.
VIII.5.16. Toutes les simulations de procédé aseptique sont intégralement documentées et comprennent une correspondance des unités traitées (par exemple, les unités réparties, incubées et non incubées). La justification des unités réparties et non incubées est incluse dans la documentation. Toutes les interventions effectuées au cours de la simulation de procédé aseptique sont enregistrées, y compris l’heure de début et de fin de chaque intervention et la ou les personnes concernées. Toutes les données de surveillance microbienne ainsi que d’autres données d’analyse sont enregistrées dans le dossier de lot de la simulation de procédé aseptique.
VIII.5.17. Une simulation de procédé aseptique est annulée uniquement dans les cas où les procédures écrites exigent que les lots commerciaux soient traités de la même manière. Un examen est effectué et documenté dans de tels cas.
VIII.5.18. La validation du procédé aseptique fait l’objet d’une répétition lorsque le procédé en question n’a pas été exécuté pendant une période prolongée, en cas de changement de procédé, d’équipement, de procédures ou d’environnement susceptible d’affecter le procédé aseptique, ou en cas d’ajout de nouveaux récipients de produits ou de nouvelles combinaisons récipient/fermeture.
SECTION IX
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
IX.1. Le personnel dispose d’une formation et d’une expérience appropriées en microbiologie et en assurance de la stérilité, et d’une connaissance des procédés nécessaires pour concevoir les activités de fabrication, le système de surveillance de l’environnement et tout examen évaluant l’incidence d’événements liés à la microbiologie sur la sécurité du produit stérile.
IX.2. Les spécifications relatives aux matières premières, aux composants et aux produits comprennent des limites applicables à la contamination microbienne, particulaire et par des endotoxines/pyrogènes lorsque cela est jugé nécessaire compte tenu des données de surveillance et de la stratégie globale de contrôle de la contamination.
IX.3. La détermination de la biocharge est effectuée sur chaque lot, à la fois pour les produits répartis dans des conditions d’asepsie et pour les produits stérilisés dans leur récipient final, et les résultats sont pris en considération dans le cadre de l’examen final du lot. Des limites sont définies pour la biocharge immédiatement avant le filtre de stérilisation finale ou le procédé de stérilisation terminale en tenant compte de l’efficacité de la méthode à utiliser. Des échantillons sont prélevés de manière à être représentatifs du scénario le plus défavorable (par exemple, à la fin du temps de stockage). Lorsque des paramètres de stérilisation par surdestruction sont fixés pour les produits stérilisés dans leur récipient final, la biocharge est surveillée à intervalles réguliers appropriés.
IX.4. Pour les produits dont la libération paramétrique est autorisée, un programme de surveillance de la biocharge du produit réparti avant de lancer le cycle de stérilisation est mis au point et la détermination de la biocharge est effectuée pour chaque lot. Les points de prélèvement des unités réparties avant la stérilisation sont fondés sur le scénario le plus défavorable et sont représentatifs du lot. Tous les organismes trouvés au cours des analyses de la biocharge sont identifiés et leur incidence sur l’efficacité du procédé de stérilisation est déterminée. Le cas échéant, le niveau d’endotoxines/de pyrogènes est également surveillé.
IX.5. Le test de stérilité appliqué au produit fini est validé pour le produit concerné. Ce test n’est que le dernier d’une série de mesures de contrôle critiques permettant de garantir la stérilité et il ne peut être utilisé pour garantir la stérilité d’un produit qui ne respecte pas les paramètres de conception, de procédure ou de validation pertinents.
IX.6. Le test de stérilité est effectué dans des conditions d’asepsie. En outre, les échantillons prélevés pour les tests de stérilité sont représentatifs de l’ensemble du lot, mais comprennent en particulier des échantillons prélevés sur des parties du lot considérées comme les plus exposées à un risque de contamination, par exemple:
— pour les produits qui ont été répartis dans des conditions d’asepsie, les échantillons incluent les récipients répartis au début et à la fin du lot. Le prélèvement d’échantillons supplémentaires est envisagé en fonction du risque (par exemple après des interventions critiques);
— pour les produits qui ont été stérilisés à la chaleur dans leur récipient final, les échantillons prélevés sont représentatifs des endroits les plus défavorables (par exemple, la partie potentiellement la plus froide ou la plus lente à chauffer de chaque charge);
— pour les produits qui ont été lyophilisés, des échantillons sont prélevés à partir de différentes charges de lyophilisation.
Note: lorsque le procédé de fabrication donne lieu à des sous-lots (par exemple, pour les produits stérilisés dans leur récipient final), des échantillons de chaque sous-lot sont prélevés et un test de stérilité est effectué pour chaque sous-lot. Le cas échéant, il est envisagé de procéder à des tests distincts pour les autres tests du produit fini.
IX.7. Lorsqu’il n’est pas possible d’obtenir le résultat du test de stérilité avant la libération car la durée de conservation du produit est trop courte, des contrôles supplémentaires du procédé et des méthodes de surveillance et/ou d’autres méthodes d’essai mises en œuvre pour atténuer les risques recensés sont scientifiquement justifiés et documentés.
IX.8. Tout procédé (par exemple, peroxyde d’hydrogène vaporisé, ultraviolet) utilisé pour décontaminer les surfaces externes des échantillons de stérilité avant le test n’a pas d’incidence négative sur la sensibilité de la méthode d’essai ou sur la fiabilité de l’échantillon.
IX.9. Les milieux de culture utilisés pour l’analyse du produit font l’objet d’un contrôle de leur qualité conformément à la pharmacopée avant utilisation. La fertilité des milieux utilisés pour la surveillance de l’environnement et la simulation de procédé aseptique est testée avant utilisation, à l’aide d’un groupe de micro-organismes de référence scientifiquement justifié et désigné et comprenant des isolats locaux dûment représentatifs. Les tests de contrôle de la qualité des milieux nutritifs sont généralement effectués par l’utilisateur final. Le recours à des tests externalisés ou à des tests de milieux effectués par les fournisseurs est justifié et les conditions de transport et d’expédition sont dûment prises en considération.
IX.10. Les données de surveillance de l’environnement et les données de tendance générées pour les zones classées sont examinées dans le cadre de la certification/libération des lots de produits. Il convient de disposer d’une procédure écrite décrivant les mesures à prendre lorsque les données issues de la surveillance de l’environnement sont hors tendance ou dépassent les limites établies. Pour les produits dont la durée de conservation est courte, lorsque les données environnementales pour la période de fabrication ne sont pas disponibles, un examen des données disponibles les plus récentes est nécessaire. En outre, le recours à des méthodes rapides/d’autres méthodes peut être envisagé.
IX.11. Lorsque des méthodes de surveillance microbienne rapides et automatisées sont utilisées dans la fabrication, ces méthodes sont validées pour le ou les produits ou procédés concernés.