I. CHAMP D’APPLICATION
I.1. Les exigences supplémentaires énoncées dans la présente annexe s’appliquent à la fabrication, au contrôle et aux analyses des médicaments vétérinaires biologiques et immunologiques, à l’exception des médicaments vétérinaires immunologiques inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes ou d’antigènes issus d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé.
Dans l’ensemble de l’annexe, la référence aux «médicaments vétérinaires biologiques» ou aux «produits biologiques» doit s’entendre comme englobant également les médicaments immunologiques.
I.2. Les antibiotiques ne sont généralement pas considérés comme des produits biologiques. Néanmoins, il est conseillé aux fabricants de respecter les exigences énoncées dans la présente annexe en ce qui concerne les procédures de fabrication décrites dans le présent document qui sont utilisées dans la fabrication de ces médicaments vétérinaires.
I.3. Le tableau 1 illustre les activités de fabrication qui relèvent généralement du champ d’application de la présente annexe.
Tableau 1
| Type et source de la matière | Exemple de produit |
Étapes de fabrication couvertes par la présente annexe, indiquées en gris
Les exigences en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF) augmentent entre les premières étapes (par exemple, la collecte) et les étapes finales de fabrication (formulation, répartition). Pour les étapes antérieures de la fabrication, les principes des BPF sont au moins respectés.
| Source humaine | Enzymes dérivées de l’urine, hormones | Collecte de matière | Mélange et/ou traitement préliminaire | Isolement et purification | Formulation, répartition
| Sources animales ou végétales (non transgéniques) | Héparines, insuline, enzymes, protéines, extraits allergéniques, immunosérums | Collecte de matière d’origine végétale ou animale | Découpe, mélange et/ou traitement préliminaire | Isolement et purification | Formulation, répartition
| Virus ou bactéries/fermentation/culture cellulaire, etc. | Vaccins viraux ou bactériens; enzymes/protéines | Création et entretien des banques de cellules primaires, des banques de cellules de travail, des lots de semence primaires, des lots de semences de travail | Culture cellulaire et/ou fermentation | Inactivation, le cas échéant, isolement et purification | Formulation, répartition
| Biotechnologie — fermentation/culture cellulaire | Produits recombinants, anticorps monoclonal, allergènes, vaccins | Création et entretien des banques de cellules primaires, des banques de cellules de travail, des lots de semences primaires, des lots de semences de travail | Culture cellulaire et/ou fermentation | Isolement, purification, modification | Formulation, répartition
| Sources animales (génétiquement modifiées) | Protéines recombinantes | Banque (transgénique) primaire et de travail | Collecte, découpe, mélange et/ou traitement préliminaire | Isolement, purification, modification | Formulation, répartition
| Sources végétales: (génétiquement modifiées) | Protéines recombinantes, vaccins, allergènes | Banque (transgénique) primaire et de travail | Culture, récolte | Extraction initiale, isolement, purification, modification | Formulation, répartition
I.4. Lorsqu’il existe un processus continu depuis l’approvisionnement ou l’isolement de la substance active d’origine biologique jusqu’à la fabrication du produit fini (par exemple, médicaments vétérinaires composés de cellules, vaccins à base virale, phages), les exigences du présent règlement s’appliquent à l’ensemble du processus de fabrication.
II. PERSONNEL
II.1. Le personnel (y compris le personnel chargé du nettoyage et de la maintenance) travaillant dans des zones où sont fabriqués et contrôlés des médicaments biologiques reçoit une formation initiale et continue spécifique aux produits fabriqués et à ses tâches respectives, intégrant des mesures de protection du produit, du personnel et de l’environnement, ainsi que, le cas échéant, une formation en microbiologie.
II.2. Le personnel est protégé contre les risques d’infection par les agents biologiques utilisés dans la fabrication. Dans le cas d’agents biologiques connus pour être pathogènes chez l’homme, des mesures appropriées sont prises pour éviter toute infection du personnel travaillant avec l’agent ou avec des animaux d’expérimentation. Le cas échéant, une vaccination et une surveillance médicale appropriées sont proposées en tenant compte des caractéristiques spécifiques du produit fabriqué (par exemple, vaccin BCG, rage, brucellose, leptospirose, produits tuberculines) et des tâches du personnel.
II.3. Lorsqu’un état de santé susceptible d’avoir une incidence négative sur la qualité du produit est déclaré par le personnel concerné ou découvert d’une autre manière, l’accès à la zone de production ou de contrôle est interdit.
II.4. Lorsque cela est nécessaire pour réduire à un niveau minimum le risque de contamination croisée, des restrictions aux déplacements de l’ensemble du personnel (y compris le personnel chargé du contrôle de la qualité, de la maintenance et du nettoyage) sont appliquées sur la base des principes de gestion du risque qualité. En général, le personnel ne passe pas de zones où il est exposé à des micro-organismes vivants, à des organismes génétiquement modifiés/obtenus par modification génomique, à des toxines ou à des animaux à des zones où d’autres produits ou différents organismes sont manipulés. Si ce passage est inévitable, des mesures appropriées de maîtrise de la contamination, proportionnées aux risques, sont mises en œuvre.
II.5. Des mesures adéquates sont mises en œuvre pour éviter que des agents biologiques ne soient répandus hors de l’usine de fabrication par le personnel leur servant de véhicule. En fonction du type d’agent biologique, ces mesures peuvent comporter un changement complet des vêtements et l’obligation de se doucher avant de quitter la zone de production.
III. LOCAUX ET ÉQUIPEMENTS
III.1. Locaux
III.1.1. Les locaux sont conçus de manière à maîtriser les risques pour le produit et les risques pour l’environnement. Cet objectif peut être atteint grâce à l’utilisation de zones confinées, propres ou contrôlées. En particulier:
a) les agents biologiques vivants hautement pathogènes sont manipulés dans des zones confinées (y compris les opérations de contrôle de la qualité, les services de recherche et de diagnostic, etc.). Le degré de confinement est adapté à la pathogénicité de l’agent;
b) sans préjudice des mesures de confinement qui peuvent être nécessaires pour certains organismes biologiques conformément au point a), la production d’agents biologiques peut généralement avoir lieu dans des zones contrôlées, à condition d’être effectuée à l’intérieur d’un dispositif entièrement fermé et stérilisé et que tous les raccordements pertinents soient effectués conformément aux exigences énoncées à l’annexe I;
c) les agents biologiques inactivés sont manipulés dans des zones propres. Des zones propres sont également utilisées lors de la manipulation de cellules non infectées isolées d’organismes pluricellulaires et, dans certains cas, de milieux stérilisés par filtration;
d) les opérations en circuit ouvert qui font intervenir des produits ou des composants qui ne seront plus stérilisés par la suite sont effectuées conformément aux exigences énoncées à l’annexe I, le cas échéant;
e) à l’exception des opérations de mélange et de répartition consécutives (ou lorsque des systèmes clos sont utilisés), il convient de ne manipuler qu’un seul agent biologique à la fois dans une zone;
f) les opérations de production telles que l’entretien des cellules, la préparation des milieux, la culture de virus, etc., susceptibles d’être une source de contamination, sont effectuées dans des zones séparées, sauf si des mesures organisationnelles et techniques appropriées peuvent être mises en place pour prévenir toute contamination;
g) les zones de production où sont manipulés des agents biologiques particulièrement résistants à la désinfection (par exemple, les bactéries sporulentes) sont indépendantes et exclusivement consacrées à cette activité jusqu’à ce que les agents biologiques aient été inactivés, sauf si des mesures organisationnelles et techniques appropriées peuvent être mises en place pour prévenir toute contamination.
III.1.2. Dans le cadre de la stratégie de maîtrise de la contamination, le degré de contrôle environnemental de la contamination microbienne et particulaire des installations de production est adapté à la substance active, au produit intermédiaire ou fini et à l’étape de production, en tenant compte du niveau potentiel de contamination des matières premières de départ et des risques pour le produit. Le cas échéant, conformément aux principes de gestion du risque qualité, le programme de surveillance ’environnementale est complété par l’inclusion de méthodes permettant de détecter la présence de certains micro-organismes (organisme hôte, levure, moisissures, anaérobies, etc.).
III.1.3. Les installations de fabrication et de stockage, les processus et les classifications environnementales sont conçus de manière à prévenir la contamination des produits par des agents étrangers. Lorsque les processus ne sont pas fermés et que, par conséquent, le produit est exposé à l’environnement immédiat de la salle (par exemple, lors de l’ajout de compléments, de milieux, de tampons, de gaz), des mesures de contrôle adéquates sont mises en place, notamment des contrôles techniques et environnementaux. Les aspects pertinents abordés à l’annexe I sont appliqués, notamment les aspects liés aux classes environnementales requises et aux contrôles correspondants.
III.1.4. Les centrales de traitement d’air sont conçues, construites et entretenues de manière à réduire à un niveau minimum le risque de contamination croisée entre les différentes zones de fabrication, à garantir un confinement approprié le cas échéant, et peuvent devoir être dédiées à une zone. Sur la base des principes QRM, il convient d’envisager l’utilisation de systèmes en «tout air neuf».
III.1.5. Des zones à pression positive sont utilisées pour la fabrication des produits stériles, mais l’utilisation de pression négative, dans les zones spécifiques au point d’exposition aux agents pathogènes, est acceptable pour des raisons de confinement. Lorsque des zones à pression négative ou des enceintes de sécurité sont utilisées pour le traitement aseptique des matières présentant des risques particuliers (par exemple, des agents pathogènes), celles-ci sont entourées d’une zone propre de pression positive de classe appropriée. Ces cascades de pression sont clairement définies et surveillées en permanence à l’aide de systèmes d’alarme appropriés.
III.1.6. Les filtres à air sont hydrophobes et leur durée de vie prévue est validée à l’aide de tests d’intégrité effectués à des intervalles réguliers, établis à partir des principes QRM.
III.1.7. Lorsque cela est nécessaire pour prévenir les risques de contamination, les sas matériels et les vestiaires sont équipés d’un mécanisme d’interlockage ou d’autres systèmes appropriés qui évitent que plusieurs portes soient ouvertes en même temps. Les vestiaires sont alimentés avec de l’air filtré répondant aux mêmes normes que l’air de la zone de travail et sont équipés de systèmes d’extraction d’air qui produisent une circulation d’air appropriée, indépendante de celle de la zone de travail. En règle générale, les sas matériels sont ventilés de la même façon, mais des sas non ventilés ou équipés seulement d’alimentation en air peuvent être admis.
III.1.8. Les systèmes de drainage sont conçus de manière à neutraliser et à décontaminer efficacement les effluents afin de réduire à un niveau minimum le risque de contamination croisée. La réglementation locale est appliquée afin de réduire à un niveau minimum le risque de contamination de l’environnement extérieur en fonction du risque associé au danger biologique des déchets.
Confinement
III.1.9. Les locaux de confinement sont conçus de manière à pouvoir être facilement désinfectés et présentent les caractéristiques suivantes:
a) absence de sortie d’air directe vers l’extérieur.
b) Ventilation avec air à pression négative: l’air est extrait au travers de filtres HEPA et n’est pas remis en circulation, sauf dans la même zone, et à condition que d’autres filtres HEPA soient utilisés (cette condition est normalement remplie en faisant passer l’air remis en circulation par l’alimentation normale en filtres HEPA de cette zone). Le recyclage de l’air entre les zones n’est admis que s’il passe par deux filtres HEPA d’extraction, dont l’intégrité du premier est contrôlée en permanence, et si des mesures appropriées sont prévues pour évacuer en toute sécurité l’air extrait en cas de défaillance de ce filtre.
Lorsque des zones à pression négative sont utilisées à des fins de confinement pour le procédé aseptique de matières présentant des risques particuliers, elles sont combinées à une zone propre de pression positive de classe appropriée (sas à «bulle» ou «puits» de pression). Ces cascades de pression sont clairement définies et surveillées en permanence à l’aide de systèmes d’alarme appropriés.
c) Par dérogation au point b), l’air provenant des zones de fabrication où sont manipulés des organismes exotiques est filtré à l’aide de deux systèmes de filtres HEPA montés en série et l’air provenant des zones de production n’est pas remis en circulation.
d) Un système est mis en place pour la collecte et la désinfection des effluents liquides, y compris les condensats contaminés provenant des stérilisateurs, des biogénérateurs, etc. En outre, les déchets solides, y compris les carcasses d’animaux, sont selon les cas désinfectés, stérilisés ou incinérés. Les filtres contaminés sont retirés selon une méthode ne présentant pas de danger.
e) Les vestiaires sont conçus et utilisés comme des sas et équipés, le cas échéant, de lavabos et de douches. La pression différentielle de l’air est telle qu’il n’y a aucune circulation de l’air entre la zone de travail et l’environnement extérieur, ni aucun risque de contamination des vêtements extérieurs portés hors de la zone.
f) Un système de sas permettant le passage du matériel est aménagé de manière à éviter toute circulation d’air contaminé entre la zone de travail et l’environnement extérieur ou tout risque de contamination du matériel dans le sas. Le sas est d’une taille appropriée pour permettre une décontamination de surface efficace du matériel qui le traverse. Il convient d’envisager l’installation d’une minuterie sur le système de fermeture des portes des sas afin que le matériel y reste pendant un temps suffisant pour que la décontamination soit efficace.
g) Le cas échéant, un autoclave à double porte, en barrière, est utilisé afin d’en retirer les déchets en toute sécurité et d’introduire les articles stériles.
III.1.10. Les mesures et procédures mises en œuvre pour le confinement afin de garantir la sécurité de l’opérateur et de l’environnement n’entrent pas en conflit avec celles qui sont nécessaires pour garantir la qualité du produit.
Installation multiproduits
III.1.11. La fabrication de produits biologiques dans une installation multiproduits est acceptable lorsque des mesures appropriées sont mises en œuvre pour prévenir toute contamination croisée, telles que:
— des mesures visant à prévenir la contamination croisée de zones ou de matériel non concernés (par exemple, en utilisant des composants à usage unique et en mettant en place des mesures techniques telles que des systèmes clos);
— des procédures validées de nettoyage et de décontamination avant la fabrication ultérieure d’autres produits, couvrant également le système de chauffage, de ventilation et de climatisation (HVAC);
— la surveillance environnementale dans les zones adjacentes — pendant la fabrication et après l’achèvement du nettoyage et de la décontamination — spécifique au micro-organisme en cours de fabrication. Les risques découlant de l’utilisation de certains dispositifs de surveillance (par exemple, la surveillance des particules dans l’air) dans les zones où sont manipulés des organismes vivants et/ou sporulents sont dûment pris en considération;
— des contrôles de la circulation/de l’enlèvement des produits, des équipements, des équipements auxiliaires (par exemple, pour l’étalonnage et la validation) et des articles à usage unique afin d’éviter la contamination d’autres zones, d’autres produits ou de différentes étapes de la production (par exemple, éviter la contamination de produits inactivés ou d’anatoxines par des produits non inactivés);
— la fabrication par campagne.
Lorsque la production nécessite la fabrication de plusieurs petits lots provenant de différentes matières premières de départ, les facteurs tels que l’état de santé des donneurs et le risque de perte totale du produit sont pris en considération lorsque des opérations simultanées sont envisagées.
III.1.12. Pour les opérations de finition (formulation, répartition et conditionnement), l’évaluation visant à déterminer si des installations spécifiques sont nécessaires tient également compte des caractéristiques spécifiques du médicament biologique concerné et des caractéristiques des autres produits, y compris les produits non biologiques, manipulés dans la même installation.
D’autres mesures de contrôle pour les opérations de finition peuvent inclure la nécessité d’ajout de séquences spécifiques, des régulations de vitesses de mélange, de temps et de température, des limites d’exposition à la lumière, ainsi que des procédures de confinement et de nettoyage en cas de dissémination.
III.2. Équipements
III.2.1. L’équipement utilisé lors de la manipulation d’organismes vivants et de cellules, y compris l’équipement utilisé pour l’échantillonnage, permet de prévenir toute contamination pendant le procédé, de faciliter la décontamination et la stérilisation (le cas échéant) et d’éviter tout mélange entre les différents organismes ou produits.
Une attention particulière est accordée aux mesures de contrôle visant à éviter la contamination croisée par des parties de l’équipement qui ne sont pas fixées, telles que les tuyaux, les vannes et les filtres (par exemple, détermination appropriée de leur fonction).
III.2.2. L’équipement utilisé pour le stockage d’agents ou de produits biologiques est adapté et utilisé de manière à éviter tout risque de confusion. Tous les articles stockés sont étiquetés d’une manière claire et sans ambiguïté et placés dans des récipients étanches.
III.2.3. Le cas échéant, les équipements sont munis de systèmes d’enregistrement et/ou d’alarme (par exemple, les équipements nécessitant un contrôle de la température). Afin d’éviter les pannes, un système de maintenance préventive est mis en place, accompagné d’une analyse de tendance des données enregistrées.
III.2.4. Les équipements fermés utilisés pour assurer un confinement primaire sont conçus et testés périodiquement afin de garantir la prévention de fuites d’agents biologiques dans l’environnement de travail immédiat. Les entrées et les sorties de gaz sont protégées de manière à assurer un confinement approprié, par exemple en utilisant des filtres hydrophobes stérilisants. L’introduction ou le retrait de substances se fait à l’aide d’un système fermé stérilisable ou, éventuellement, sous un flux d’air laminaire approprié.
III.2.5. Si nécessaire, l’équipement est stérilisé d’une manière appropriée par une méthode validée. L’équipement utilisé pour la purification, la séparation ou la concentration est stérilisé ou désinfecté au moins entre chaque utilisation de différents produits. L’effet des méthodes de stérilisation sur l’efficacité et la validité de l’équipement est étudié afin de déterminer la durée de vie de ce dernier.
III.2.6. Des systèmes de «nettoyage en place» et de «vapeur en place» («stérilisation en place») sont utilisés lorsque cela est possible. Les vannes situées sur les cuves de fermentation sont entièrement stérilisables à la vapeur.
III.2.7. Le chargement des lyophilisateurs nécessite une zone propre/confinée appropriée. Le déchargement des lyophilisateurs contamine l’environnement immédiat. Par conséquent, pour les lyophilisateurs à porte unique, la salle blanche est décontaminée avant d’introduire un nouveau lot de fabrication dans la zone, à moins que ce dernier ne contienne le même organisme. Les lyophilisateurs à double porte sont stérilisés après chaque cycle, à moins qu’ils ne s’ouvrent dans une zone propre. La stérilisation des lyophilisateurs est effectuée conformément à l’annexe I. En cas de fabrication par campagne, ils sont au moins stérilisés après chaque campagne.
IV. ANIMAUX
L’utilisation d’animaux ou de matières animales dans la fabrication de médicaments vétérinaires est soumise à des exigences supplémentaires spécifiques:
a) les substances et produits biologiques sont conformes à la dernière version de la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire;
b) les spécifications relatives aux matières d’origine animale tiennent compte d’aspects tels que l’âge, le poids et l’état de santé des animaux, selon le cas et conformément aux termes de l’autorisation de mise sur le marché;
c) le cas échéant, les exigences de la pharmacopée sont respectées, y compris la nécessité de procéder à des analyses spécifiques à des stades définis;
d) un programme de surveillance des agents adventices préoccupants (zoonoses, maladies des animaux sources) est mis en place. Des conseils auprès de spécialistes sont obtenus afin d’instaurer un tel programme. En particulier, des rapports provenant de sources fiables sur la prévalence nationale des maladies sont pris en considération lors de l’évaluation des facteurs de risque et d’atténuation. Parmi ces sources figurent l’Organisation mondiale de la santé animale (OMSA), ainsi que des informations sur le ou les programmes de contrôle et de surveillance de la santé aux niveaux local et national;
e) les cas de maladies survenant chez les animaux sources/donneurs sont examinés afin de vérifier s’ils sont aptes à continuer d’être utilisés (dans la fabrication, comme sources des matières premières de départ et des matières premières, dans les analyses de contrôle de la qualité et les essais d’innocuité) et si les animaux en contact avec eux sont aptes à continuer d’être utilisés. Les décisions sont documentées.
Une procédure rétrospective est mise en place précisant le processus de prise de décision afin de pouvoir déterminer si la substance active ou le médicament biologique dans lesquels ont été utilisées ou incorporées les matières premières de départ ou les matières premières issues de ces animaux, est impacté. Ce processus de prise de décision peut inclure un nouveau contrôle des échantillons de réserve provenant des prélèvements antérieurs effectués sur le même animal donneur (le cas échéant) afin de déterminer quel est le dernier don négatif.
La période de retrait des agents thérapeutiques utilisés pour traiter les animaux sources/donneurs est documentée et utilisée pour décider du retrait de ces animaux du programme pendant des périodes définies;
f) une attention particulière est accordée à la prévention et à la surveillance des infections chez les animaux sources/donneurs, notamment en ce qui concerne les sources d’approvisionnement, les installations, l’élevage, les procédures de biosécurité, les programmes de tests ou le contrôle des litières et des aliments pour animaux. Ceci revêt une importance particulière pour les animaux exempts de micro-organismes pathogènes spécifiés pour lesquels il convient de respecter les exigences de la monographie de la pharmacopée européenne. La surveillance de l’hébergement et de la santé est définie pour les autres catégories d’animaux (par exemple, troupeaux ou élevages sains);
g) pour les produits fabriqués à partir d’animaux transgéniques, la traçabilité est maintenue depuis la création de ces animaux à partir des animaux sources;
h) l’hébergement des animaux utilisés pour la production et le contrôle de substances actives et de médicaments biologiques est séparé des zones de production et de contrôle. Ces hébergements sont équipés de mesures de confinement et/ou de zones propres appropriées et sont séparés des autres hébergements pour animaux. Il est particulièrement important de veiller à ce que les hébergements prévus pour les animaux utilisés aux fins des contrôles de la qualité qui nécessitent l’utilisation d’agents biologiques pathogènes soient correctement confinés;
i) sur le site de production, les animaux, les agents biologiques et les tests effectués sur ceux-ci sont dûment définis afin de prévenir tout risque de confusion et de maîtriser tous les risques recensés;
j) des mesures appropriées sont mises en œuvre pour garantir la qualité et la traçabilité des matières d’origine animale provenant des abattoirs. En particulier, le contrat/l’accord d’approvisionnement conclu avec l’abattoir prévoit les mesures nécessaires pour garantir la traçabilité des matières premières, ainsi que la mise en œuvre de mesures d’hygiène adéquates et d’autres mesures de contrôle nécessaires dans l’abattoir;
k) des contrôles appropriés (fondés sur les principes de gestion du risque qualité) sont appliqués tout au long de la chaîne d’approvisionnement et pendant le transport des animaux ou des matières animales utilisés dans la fabrication de médicaments vétérinaires, y compris une documentation détaillée pour garantir la traçabilité. La traçabilité est assurée, y compris la circulation des matières entre les sites de prélèvement initial, les sites de purification partielle et finale, les sites de stockage, les centres de distribution, les groupeurs et les courtiers. Les détails de ces modalités sont consignés et toute violation est enregistrée et fait l’objet d’un examen et de mesures.
V. MATIÈRES PREMIÈRES DE DÉPART ET MATIÈRES PREMIÈRES
V.1. La source, l’origine et la conformité des matières premières de départ et des matières premières biologiques (par exemple les cryoprotecteurs, les cellules nourricières, les réactifs, les milieux de culture, les tampons, les sérums, les enzymes, les cytokines, les facteurs de croissance) sont clairement définies dans des spécifications écrites. Ces spécifications comprennent les exigences de qualité nécessaires pour garantir la conformité des matières avec l’usage prévu et réduire à un niveau minimum la variabilité (concernant les aspects pertinents de la production et du contrôle). Les contrôles microbiologiques sont particulièrement importants. Les spécifications définies sont conformes aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. L’identification des matières premières de départ et des matières premières est conforme aux exigences appropriées à leur étape de fabrication.
V.2. Lorsque les résultats des tests requis pour libérer les matières premières de départ prennent du temps (par exemple, test de stérilité), il peut être permis d’utiliser les matières premières de départ avant que les résultats des tests soient disponibles, à condition que le risque d’utiliser une matière potentiellement non conforme et son incidence potentielle sur d’autres lots soient compris et évalués selon les principes de gestion du risque qualité. Dans de tels cas, la libération d’un produit fini est subordonnée aux résultats satisfaisants de ces tests.
V.3. Le risque de contamination des matières premières de départ et des matières premières durant leur passage sur la chaîne d’approvisionnement est évalué, en accordant une attention particulière aux EST. Les matières qui entrent en contact direct avec l’équipement de fabrication ou le produit (comme les milieux utilisés dans les essais de répartition aseptique et les lubrifiants susceptibles d’être en contact avec le produit) sont également pris en compte.
V.4. Une stratégie de contrôle destinée à protéger le produit et à préparer des solutions, des tampons et d’autres produits ajoutés est mise en œuvre sur la base des principes énoncés à l’annexe 1. Les contrôles de la qualité des matières premières de départ, des matières premières et du procédé de fabrication aseptique sont particulièrement importants pour les produits pour lesquels la stérilisation terminale n’est pas possible.
V.5. Lorsque les matières premières de départ et les matières premières requièrent une stérilisation, celle-ci s’effectue si possible par la chaleur. Si nécessaire, d’autres méthodes appropriées peuvent également être utilisées en vue de l’inactivation des matières biologiques (par exemple, irradiation et filtration).
V.6. L’utilisation d’antibiotiques aux premières étapes de la fabrication pour réduire la biocharge (par exemple, la biocharge associée à l’obtention de cellules et tissus vivants) est généralement évitée. Leur utilisation est dûment justifiée. Dans de tels cas, la présence d’antibiotiques est éliminée du processus de fabrication à l’étape spécifiée dans l’autorisation de mise sur le marché.
V.7. Des mesures appropriées sont mises en œuvre tout au long de la chaîne d’approvisionnement pour garantir la traçabilité des substances d’origine animale et humaine utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires.
Les informations sur la santé des donneurs (humains ou animaux) ayant une incidence sur la qualité du médicament vétérinaire qui deviennent disponibles après l’approvisionnement sont prises en considération dans les procédures de rappel.
VI. SYSTÈME DE LOT DE SEMENCE ET DE BANQUE DE CELLULES
VI.1. Afin d’empêcher une dérive non voulue des propriétés qui pourraient résulter de sous-cultures répétées ou de générations multiples, la production de substances et de produits biologiques obtenus par culture microbienne, culture cellulaire ou propagation dans des embryons et des animaux est basée sur un système de lots de semences et/ou de banques de cellules primaires et de travail.
VI.2. Le nombre de générations (doublements, passages) existant entre le lot de semences ou la banque de cellules, la substance active biologique et le produit fini est conforme aux spécifications de l’autorisation de mise sur le marché.
VI.3. Dans le cadre de la gestion du cycle de vie des produits, la mise en place de lots de semences et de banques de cellules, y compris les générations primaires et de travail, est réalisée dans des conditions dont il est démontré qu’elles sont appropriées, y compris un environnement contrôlé de façon appropriée pour protéger le lot de semences et la banque de cellules ainsi que le personnel les manipulant. En outre, pendant la constitution du lot de semences et de la banque de cellules, aucune autre matière vivante ou infectieuse (par exemple, des virus, des lignées cellulaires ou des souches de cellules) n’est manipulée simultanément dans la même zone ou par les mêmes personnes.
VI.4. Pour les étapes précédant la création de lots de semences ou de banques de cellules primaires, durant lesquelles on peut appliquer uniquement les principes des BPF, une documentation est disponible pour garantir la traçabilité, y compris en ce qui concerne les composants utilisés pendant le développement et susceptibles d’avoir une incidence sur l’innocuité du produit (par exemple, les réactifs d’origine biologique), depuis l’approvisionnement initial et le développement génétique, le cas échéant. Pour les vaccins, le respect des exigences de la monographie de la pharmacopée européenne sur les vaccins à usage vétérinaire no 01/2023:0062 est requis.
VI.5. Après la constitution de banques de cellules primaires et de travail et de lots de semences primaires et de travail, des procédures de quarantaine et de libération sont suivies, y compris la caractérisation et le contrôle approprié des contaminants. Il faut en outre démontrer que ces tests restent toujours appropriés en se basant sur le maintien des caractéristiques et de la qualité des lots de produits successifs. Les preuves de la stabilité et capacité de récupération des semences et des banques sont documentées et les enregistrements sont conservés de manière à permettre l’évaluation des tendances.
VI.6. Les lots de semences et les banques de cellules sont stockés et utilisés de manière à réduire à un niveau minimum les risques de contamination (par exemple, stockés dans des conteneurs scellés dans la phase vapeur de l’azote liquide) et d’altération. Les mesures de contrôle pour le stockage des différentes semences et/ou cellules dans la même zone ou le même équipement empêchent tout mélange et tiennent compte de la nature infectieuse des matières afin de prévenir la contamination croisée.
VI.7. Les conteneurs de stockage sont scellés, clairement étiquetés et maintenus à une température appropriée. Un inventaire du stock est tenu. La température de stockage est enregistrée en continu et, le cas échéant, le niveau d’azote liquide est surveillé. Tout écart par rapport aux limites définies ainsi que les mesures correctives et préventives prises sont enregistrés.
VI.8. Il est souhaitable de fractionner les stocks et de les conserver dans différents emplacements dans le but de réduire à un niveau minimum le risque de perte totale. Les contrôles effectués à ces emplacements fournissent les garanties décrites dans les paragraphes précédents.
VI.9. Les conditions de stockage et de manipulation des stocks sont gérées selon les mêmes procédures et paramètres. Une fois que les contenants ont été retirés du système de gestion des lots de semences/banques de cellules, les contenants ne sont pas remis en stock.
VII. PRODUCTION
VII.1. Les principes de gestion du risque qualité sont mis en œuvre à toutes les étapes de la fabrication des médicaments vétérinaires biologiques afin de réduire à un niveau minimum la variabilité du processus et d’améliorer la reproductibilité. L’efficacité des mesures mises en œuvre est réévaluée lors des revues qualité produit.
VII.2. Les paramètres opérationnels critiques (du procédé) ou autres paramètres d’entrée affectant la qualité du produit sont définis, validés, documentés et sont suivis pour être maintenus dans les exigences des paramètres requis.
VII.3. Les changements introduits dans le procédé de fabrication sont conformes aux exigences énoncées à l’article 26, paragraphe 3. En outre, les effets cumulatifs des changements introduits dans le procédé de fabrication sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité du produit fini sont évalués périodiquement.
VII.4. Lorsque des matières premières de départ provenant de différents donneurs sont utilisées, des contrôles appropriés sont mis en œuvre afin de réduire à un niveau minimum tout risque de confusion ou de contamination croisée
VII.5. Pour les matières biologiques qui ne peuvent pas être stérilisées (par exemple par filtration), le procédé est effectué dans des conditions d’asepsie afin de réduire à un niveau minimum l’introduction de contaminants. Les exigences relatives à la fabrication aseptique énoncées à l’annexe I sont mises en œuvre.
VII.6. Les termes de l’autorisation de mise sur le marché ou, le cas échéant, les monographies de la pharmacopée déterminent si, et jusqu’à quel stade, les substances et les matières utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires biologiques peuvent avoir un niveau défini de biocharge ou doivent être stériles. Des contrôles appropriés sont mis en œuvre pour garantir le respect des limites spécifiées.
VII.7. Des mesures appropriées sont mises en œuvre à toutes les étapes de la production et des contrôles afin de prévenir ou de réduire à un niveau minimum l’apparition d’une biocharge indésirable et de métabolites et d’endotoxines associés.
VII.8. Une stratégie de contrôle pour l’entrée d’articles et de matières dans les zones de production est mise en œuvre sur la base des principes de gestion du risque qualité. Les dispositions suivantes sont mises en œuvre, le cas échéant:
a) pour les procédés aseptiques, les articles et les matières thermorésistants qui pénètrent dans une zone propre/confinée passent de préférence par un autoclave ou un four à double porte. Les articles et les matières thermolabiles passent par un sas ventilé muni de portes à ouverture alternée, où ils seront soumis à des procédures de nettoyage de surface efficaces. La stérilisation des articles et des matières dans un autre lieu est acceptable, à condition qu’ils comportent des emballages multiples, appropriés au nombre d’étapes d’entrée dans la zone propre, et qu’ils soient introduits par un sas ventilé en prenant les précautions de nettoyage de surface appropriées;
b) le matériel, la verrerie, les surfaces externes des récipients qui contiennent le produit et les autres articles de ce genre sont désinfectés selon une méthode validée avant de sortir d’une zone confinée. Seul le matériel absolument nécessaire est introduit dans la zone ou peut la quitter;
c) les déchets liquides et solides, comme les débris qui restent après la récolte des œufs, les flacons de culture à usage unique, les cultures et les agents biologiques indésirables, sont de préférence stérilisés ou sinon désinfectés avant de sortir d’une zone de confinement. Toutefois, d’autres solutions comme l’usage de récipients scellés ou l’évacuation au moyen de tuyauteries peuvent être appropriées dans certains cas;
d) lorsque les matières premières pertinentes/critiques (telles que les milieux de culture et les tampons) doivent être mesurées ou pesées pendant le procédé de fabrication (par exemple, en raison de problèmes de variabilité), de petits stocks de ces matières premières peuvent être conservés dans la zone de production pendant une durée déterminée sur la base de critères définis (par exemple, pendant la durée de fabrication du lot ou de la campagne).
VII.9. Les propriétés de fertilité des milieux de culture sont démontrées et sont appropriées à l’utilisation à laquelle ceux-ci sont destinés. Les milieux sont si possible stérilisés in situ.
VII.10. L’ajout de matières ou de cultures aux fermenteurs et autres cuves, ainsi que l’échantillonnage sont effectués dans des conditions soigneusement contrôlées afin d’empêcher toute contamination et, dans le cas de micro-organisme vivant, toute fuite. Il est vérifié que les cuves sont correctement raccordées lors de l’ajout ou de l’échantillonnage. Les gaz, milieux, acides ou alcalins, antimoussants et autres matières introduits dans les biogénérateurs stériles sont stérilisés, le cas échéant.
VII.11. La surveillance continue de certains procédés de production, tels que la fermentation, peut être nécessaire (par exemple, la surveillance continue de paramètres tels que la température, le pH, la pO2, le CO2 et le taux d’alimentation ou de source de carbone en ce qui concerne la croissance des cellules) et ces données font partie du dossier de lot. Une attention particulière est accordée aux contrôles de la qualité requis lors de l’utilisation d’une culture continue.
VII.12. Il convient d’éviter ou de limiter autant que possible la formation de gouttelettes et la production de mousse au cours de la fabrication. La centrifugation et le mélange de produits peuvent entraîner la formation d’aérosols. Par conséquent, ces activités sont correctement encadrées afin de réduire à un niveau minimum le risque de contamination croisée ou, le cas échéant, les risques pour les opérateurs ou l’environnement.
VII.13. Les fuites accidentelles, notamment d’organismes vivants, sont traitées rapidement et en toute sécurité. Des mesures de décontamination validées sont disponibles pour chaque organisme ou groupe d’organismes apparentés. Lorsqu’il s’agit de différentes souches d’une seule espèce bactérienne ou de virus très proches, le procédé de décontamination peut être validé avec une seule souche représentative, sauf s’il y a des raisons de penser qu’il y a une différence significative dans leur résistance à l’agent ou aux agents concernés.
VII.14. S’ils sont manifestement contaminés par les fuites ou les aérosols, ou si un organisme potentiellement dangereux est impliqué, le matériel de production et de contrôle, y compris les documents papier, sont décontaminés de manière appropriée, ou les informations sont transférées par d’autres moyens.
VII.15. Des précautions sont prises pour éviter toute contamination ou toute confusion au cours de l’incubation. Des incubateurs séparés sont utilisés pour les récipients infectés et non infectés et, de manière générale, pour différents organismes ou cellules. Les incubateurs contenant plusieurs organismes ou types de cellules ne sont admis que si des mesures appropriées sont prises pour sceller, décontaminer la surface et séparer les récipients. Les récipients de culture et tout autre contenant sont étiquetés soigneusement et clairement. Des procédures spécifiques de nettoyage/désinfection des incubateurs sont établies.
VII.16. Dans les cas où on procède à l’inactivation ou l’élimination du virus pendant la fabrication, des mesures sont prises pour éviter le risque de re-contamination des produits traités par les produits non traités. Les récipients contenant des produits inactivés ne sont pas ouverts ou échantillonnés dans les zones contenant des agents biologiques vivants. Pour les produits stériles et pour ceux à fabrication aseptique, la manipulation est effectuée conformément à l’annexe I.
VII.17. Le processus d’inactivation des organismes vivants est validé. Pour les produits qui sont inactivés par l’ajout d’un réactif (par exemple, les micro-organismes durant la fabrication du vaccin), le processus garantit l’inactivation complète de l’organisme vivant et empêche toute contamination ultérieure par une surface de l’équipement.
VII.18. En cas d’utilisation d’un équipement de chromatographie dans la fabrication par campagne et dans des environnements multi-produits, une stratégie de contrôle appropriée (fondée sur les principes de gestion des risques) des matrices, des modules et des équipements associés est mise en œuvre. La réutilisation de la même matrice aux différentes étapes du processus est déconseillée. Le cas échéant, cette réutilisation est justifiée par des données de validation appropriées. Les critères d’acceptation, les conditions de fonctionnement, les méthodes de régénération, la durée de vie et les méthodes de décontamination ou de stérilisation des colonnes de chromatographie sont définis.
VII.19. Les exigences applicables en cas d’utilisation d’équipements et de matières irradiés sont énoncées à l’annexe VII.
VII.20. La répartition est effectuée dès que possible après la production. Les récipients contenant le produit vrac avant répartition sont fermés hermétiquement, étiquetés d’une manière appropriée et stockés dans des conditions de température spécifiées.
VII.21. Si un certain temps s’écoule entre la répartition des contenants finaux et les opérations d’étiquetage et conditionnement, des procédures sont établies pour le stockage des contenants non étiquetés afin d’éviter toute confusion et de garantir des conditions de stockage satisfaisantes. Une attention particulière est accordée au stockage des produits thermolabiles ou photosensibles. Les températures de stockage sont précisées.
VII.22. Un système garantissant l’intégrité et la fermeture des contenants après la répartition est mis en œuvre lorsque les produits finaux ou les produits intermédiaires représentent un risque particulier, ainsi que des procédures pour remédier aux fuites ou aux déversements. Des procédures sont également mises en place en ce qui concerne les opérations de répartition et de conditionnement afin de maintenir le produit dans les limites spécifiées, par exemple de temps et/ou de température.
VII.23. Les activités de manipulation des flacons (y compris leur fermeture) contenant des agents biologiques vivants sont effectuées de manière à prévenir la contamination des autres produits ou la dissémination d’agents vivants dans l’environnement de travail ou l’environnement extérieur. La viabilité de ces organismes et leur classification biologique sont prises en considération dans le cadre de la gestion de ces risques.
VII.24. La compatibilité des articles de conditionnement primaire avec les caractéristiques du produit et des conditions de stockage (par exemple, les produits qui devraient être stockés à ultra-basse température) est garantie. La compatibilité des étiquettes avec des températures de stockage ultra-basses, lorsque de telles températures sont utilisées, est vérifiée.
VIII. CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
VIII.1. Étant donné que les contrôles des produits biologiques font généralement appel à des techniques d’analyse biologique, qui présentent généralement une plus grande variabilité que les analyses physico-chimiques, une attention particulière est accordée aux contrôles effectués en cours de fabrication. Les contrôles en cours de fabrication sont effectués aux étapes appropriées de la production afin de contrôler les conditions qui sont importantes pour la qualité du produit fini. Une attention particulière est accordée aux contrôles de la qualité requis lors de l’utilisation d’une culture continue.
VIII.2. Une surveillance continue des données au cours d’un procédé de production peut être exigée, par exemple la surveillance des paramètres physiques au cours de la fermentation.
VIII.3. Il est parfois nécessaire de conserver des échantillons de produits intermédiaires en quantité suffisante et dans des conditions de stockage appropriées pour pouvoir recommencer ou confirmer un contrôle de lot.
VIII.4. Lorsque des produits intermédiaires peuvent être stockés pendant de longues périodes (jours, semaines ou plus longtemps), il faut envisager d’inclure des lots de produits finis fabriqués à partir de matières premières maintenues jusqu’au terme de leur période de validité dans le programme de suivi de la stabilité.
VIII.5. Le suivi de la stabilité peut nécessiter des essais sur les animaux. Dans de tels cas, lorsqu’il n’existe pas d’autres méthodes d’essai et en vue de réduire l’utilisation d’animaux à des fins d’expérimentation, la fréquence des essais peut être adaptée selon une approche fondée sur les risques. La méthode des extrêmes et la méthode de matrice peuvent également être appliquées si le protocole de stabilité le justifie d’un point de vue scientifique.
VIII.6. Pour les produits cellulaires, des tests de stérilité sont effectués sur des cultures sans antibiotiques de cellules ou de banques de cellules afin de démontrer l’absence de contamination bactérienne et fongique et d’être en mesure de détecter les organismes difficiles à isoler, le cas échéant.
VIII.7. Pour les médicaments biologiques ayant une courte durée de conservation (c’est-à-dire une période inférieure ou égale à 14 jours) nécessitant une certification de lot avant la fin de tous les essais de contrôle de la qualité du produit final (par exemple, tests de stérilité), une stratégie de contrôle appropriée est mise en place en tenant compte des caractéristiques spécifiques du produit et du procédé de fabrication, ainsi que des contrôles et des caractéristiques des matières premières de départ et des matières premières. Une description détaillée de la procédure de libération, y compris les responsabilités des différentes personnes intervenant dans l’évaluation de la production et des données analytiques, est requise. Une évaluation continue de l’efficacité du système d’assurance qualité est mise en place, incluant les enregistrements conservés de manière à permettre une évaluation des tendances.
Lorsque l’on ne dispose pas de contrôles sur le produit final en raison de la courte durée de vie de celui-ci, des méthodes alternatives peuvent être envisagées pour obtenir des données équivalentes qui permettront une certification initiale du lot (par exemple, des méthodes microbiologiques rapides). La procédure de certification et de libération du lot peut se dérouler en deux phases ou plus:
— évaluation (par une personne désignée) des dossiers de fabrication du lot, des résultats de la surveillance environnementale (quand ils sont disponibles), de toutes les divergences par rapport aux procédures normales et des résultats analytiques disponibles;
— évaluation des tests analytiques finaux et des autres informations disponibles pour la certification finale par la personne qualifiée. Une procédure est mise en place pour décrire les mesures à prendre lorsque l’on obtient des résultats de tests non conformes aux spécifications. Dans de tels cas, une investigation complète est menée et les actions correctives et préventives pertinentes prises pour empêcher qu’ils se reproduisent sont documentées.
IX. EXIGENCES SPÉCIFIQUES POUR CERTAINS TYPES DE PRODUITS
IX.1. Produits allergènes
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux produits allergènes:
a) L’origine des matières premières est décrite suffisamment en détail pour garantir la reproductibilité de leur approvisionnement, en indiquant par exemple leurs noms commun et scientifique, leur origine, leur nature, les seuils de contamination et la méthode de collecte. Les matières dérivées d’animaux proviennent de sources saines. Des contrôles de biosécurité appropriés sont mis en place pour les colonies (par exemple, acariens, animaux) utilisées pour l’extraction des allergènes. Les produits allergènes sont stockés dans des conditions définies pour réduire à un niveau minimum leur détérioration;
b) les étapes du procédé de production, y compris le prétraitement, l’extraction, la filtration, la dialyse, les étapes de concentration ou de lyophilisation, sont décrites en détail et validées;
c) les procédés de modification destinés à la fabrication d’extraits d’allergènes modifiés (par exemple, allergoïdes, conjugués) sont décrits. Les produits intermédiaires intervenant dans le processus de fabrication sont également déterminés et contrôlés;
d) les mélanges d’extraits d’allergènes sont préparés à partir d’extraits individuels provenant d’une seule source de matières premières. Chaque extrait est considéré comme une seule substance active.
Pour les allergènes recombinants, les exigences supplémentaires de la section IV.4 s’appliquent également.
IX.2. Produits à base d’immunosérums d’origine animale
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux produits à base d’immunosérums d’origine animale:
a) une importance particulière est portée au contrôle des antigènes d’origine biologique afin de garantir leur qualité, leur reproductibilité et l’absence de contamination par des agents adventices. La préparation des matières utilisées pour immuniser les animaux sources (par exemple, antigènes, molécules porteuses pour les haptènes, adjuvants, agents stabilisants) ainsi que les conditions de stockage de ces matières immédiatement avant l’immunisation sont conformes à des procédures documentées;
b) l’immunisation, les programmes de prélèvement et de collecte de sang sont conformes à ceux approuvés dans l’autorisation de mise sur le marché;
c) les conditions de fabrication pour la préparation de sous-fragments d’anticorps [par exemple, Fab ou F(ab’)2] et toute autre modification sont conformes aux paramètres validés. Lorsque ces enzymes sont constituées de plusieurs composants, leur reproductibilité est assurée.
IX.3. Vaccins
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux vaccins:
a) lorsqu’on utilise des œufs, l’état de santé de tous les élevages sources utilisés dans la production d’œufs (que ce soit des élevages exempts de pathogènes spécifiés ou des élevages en bonne santé) est garanti;
b) l’intégrité des conteneurs utilisés pour stocker les produits intermédiaires ainsi que les temps de stockage sont validés;
c) la séquence d’ajout d’ingrédients actifs, d’adjuvants et d’excipients durant la formulation d’un produit intermédiaire ou final est conforme aux spécifications;
d) lorsque des organismes nécessitant un niveau de sécurité biologique élevé (par exemple, souches de vaccin pandémiques) sont utilisés durant la fabrication ou le contrôle, des mesures de confinement appropriées sont mises en place conformément aux exigences nationales applicables. Les autorisations correspondantes sont disponibles pour vérification.
IX.4. Produits recombinants
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux produits recombinants:
a) les conditions de procédé pendant la croissance des cellules, l’expression et la purification des protéines sont maintenues dans la plage de paramètres validés afin de garantir un produit reproductible, avec une fourchette définie d’impuretés. En fonction du type de cellule utilisée pour la production, des mesures supplémentaires peuvent être nécessaires pour garantir l’absence de virus. Lorsque le processus de fabrication nécessite plusieurs récoltes, la période de culture continue se situe dans des limites spécifiées;
b) les processus de purification destinés à éliminer les protéines indésirables des cellules hôtes, les acides nucléiques, les hydrates de carbone, les virus et autres impuretés se situent dans des limites validées définies.
IX.5. Produits à base d’anticorps monoclonaux
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux produits à base d’anticorps monoclonaux:
a) les anticorps monoclonaux peuvent être fabriqués à partir d’hybridomes ou par la technologie de l’ADN recombinant. Des contrôles appropriés des différentes cellules sources (y compris les cellules nourricières si elles sont utilisées) et des matières utilisées pour créer les hybridomes/lignées cellulaires sont mis en place afin de garantir l’innocuité et la qualité du produit. Il convient de vérifier que ceux-ci se situent dans les limites approuvées. L’absence de virus est particulièrement importante. Les données provenant de produits générés par la même plateforme technologique de fabrication peuvent être acceptées pour démontrer la conformité;
b) les paramètres de production et du produit à la fin d’un cycle de production (par exemple, température, Ph, densité, oxygène, viabilité cellulaire, etc.) et pour les fins de cycle de production anticipées sont définis et surveillés;
c) les conditions de fabrication pour la préparation de sous-fragments d’anticorps [par exemple, Fab, F(ab’)2, scFV] et toute autre modification (par exemple, radio-marquage, conjugaison, couplage chimique) sont conformes aux paramètres validés.
IX.6. Médicaments vétérinaires issus d’animaux transgéniques
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires issus d’animaux transgéniques:
a) les animaux utilisés pour la production sont clairement et individuellement identifiés, et des mesures alternatives sont mises en place en cas de perte du marqueur primaire;
b) la généalogie des animaux d’origine jusqu’aux animaux servant à la production est documentée. Étant donné qu’une lignée transgénique sera issue d’un seul animal génétique fondateur, les matières provenant des différentes lignées transgéniques ne sont pas mélangées;
c) les conditions dans lesquelles le produit est récolté sont conformes aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché. Le programme de récolte et les conditions dans lesquelles les animaux peuvent être retirés de la production sont effectués conformément aux procédures approuvées et aux limites d’acceptation;
d) Une attention particulière est portée à la reproductibilité inter-lots. Celle-ci est démontrée.
IX.7. Médicaments vétérinaires issus de plantes transgéniques
Les exigences supplémentaires suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires issus de plantes transgéniques:
a) des mesures spécifiques supplémentaires peuvent être nécessaires pour prévenir la contamination des banques transgéniques de cellules primaires et de travail par des matières végétales étrangères et des agents adventices pertinents. La stabilité du gène, durant un nombre défini de générations, est surveillée;
b) les plantes doivent être clairement et individuellement identifiées, et la présence de caractéristiques végétales-clés, incluant l’état de santé, durant la récolte est vérifiée à intervalles définis pendant la période de culture afin de garantir la reproductibilité du rendement entre les récoltes;
c) si possible, les mesures de sécurité pour la protection des récoltes sont définies afin de réduire à un niveau minimum l’exposition à la contamination par les agents microbiologiques et la contamination croisée par des plantes non apparentées. Des mesures sont mises en place pour empêcher des substances telles que les pesticides et les engrais de contaminer le produit. Un programme de surveillance est instauré et tous les résultats sont documentés. Tout incident est examiné et son incidence sur la poursuite de la récolte dans le programme de production est déterminée;
d) les conditions dans lesquelles les plantes peuvent être retirées de la production sont définies. Des limites d’acceptation pour les matières sont fixées (par exemple, protéines des cellules hôtes), limites susceptibles d’interférer avec le procédé de purification. Il convient de vérifier que les résultats se situent dans les limites approuvées;
e) les conditions environnementales (température, pluie) susceptibles d’affecter les propriétés qualitatives et le rendement de la protéine recombinante depuis le moment de la plantation, puis de la culture jusqu’à la récolte et au stockage provisoire des matières récoltées, sont documentées. Les principes énoncés dans des documents tels que la «Ligne directrice concernant les bonnes pratiques agricoles et les bonnes pratiques de récolte relatives aux matières premières d’origine végétale» sont pris en considération lors de l’élaboration de ces conditions ;
f) Une attention particulière est portée à la reproductibilité inter-lots. Celle-ci est démontrée.