La présente annexe prévoit des exigences supplémentaires et des adaptations spécifiques aux exigences énoncées dans le règlement qui s’appliquent à certains types de médicaments vétérinaires.
Sauf indication contraire, les exigences de la présente annexe s’appliquent en plus des exigences prévues par le règlement. En cas de conflit, les exigences spécifiques énoncées dans la présente annexe prévalent.
I. MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES À BASE DE PLANTES
I.1. Compte tenu de la variabilité des matières végétales, le contrôle des matières végétales (substances végétales et préparations à base de plantes) utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires est particulièrement important.
I.2. Les matières végétales utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires sont de qualité appropriée. La sélection des semences, les conditions de culture et de récolte sont des aspects importants de la qualité de la substance végétale qui peuvent affecter l’homogénéité du produit fini.
I.3. Le tableau 1 illustre l’application des bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires.
Tableau 1
| Activité | Bonnes pratiques agricoles et bonnes pratiques de récolte | BPF pour les substances actives utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires ou BPF pour les médicaments vétérinaires, selon le cas | BPF pour les médicaments vétérinaires
| Culture, récolte et cueillette des plantes, algues, champignons et lichens, collecte d’exsudats | Applicable | |
| Coupe et séchage des plantes, algues, champignons, lichens et exsudats | Applicable | Applicable |
| Expression des plantes et distillation | | Applicable |
| Division, traitement des exsudats, extraction des plantes, fractionnement, purification, concentration ou fermentation des substances végétales | | Applicable |
| Traitement ultérieur destiné à la mise en forme galénique, dont le conditionnement en tant que médicament vétérinaire fini | | | Applicable
I.4. Les matières végétales utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires respectent les exigences suivantes:
a) les spécifications sont fixées conformément à l’autorisation de mise sur le marché et comportent:
— le nom scientifique de la plante, selon le système à deux mots [genre, espèce, sous-espèce/variété et auteur (par exemple Linnaeus)]; d’autres informations importantes, telles que le nom du cultivar et le chémotype, sont également fournies, le cas échéant;
— les données sur la source de la plante (pays ou région d’origine et, le cas échéant, culture, période et procédures de récolte, pesticides éventuels utilisés, contamination radioactive possible, etc.);
— la ou les parties utilisées de la plante;
— lorsqu’une plante séchée est utilisée, le système de séchage est précisé;
— une description de la substance végétale et son examen macro et microscopique;
— les tests d’identification appropriés, y compris, le cas échéant, les tests d’identification des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des traceurs. Des tests spéciaux spécifiques sont requis lorsqu’une substance végétale est susceptible d’être altérée/substituée. Un spécimen authentique de référence est disponible à des fins d’identification;
— la teneur en eau des substances végétales, qui doit être déterminée conformément à la pharmacopée européenne;
— le dosage des composants ayant une activité thérapeutique connue ou, s’il y a lieu, des traceurs;
— les méthodes permettant de déterminer une éventuelle contamination par les pesticides et les limites acceptées, conformément aux méthodes de la pharmacopée européenne ou, à défaut, à une méthode appropriée validée, sauf justification contraire;
— les tests visant à déterminer la contamination fongique et/ou microbienne, y compris les aflatoxines, les autres mycotoxines, les infestations parasitaires et les limites acceptées, le cas échéant;
— les tests de détection des métaux toxiques et des contaminants et produits de falsification probables, selon le cas;
— les tests de recherche de matières étrangères, le cas échéant;
— tout autre test supplémentaire exigé par la monographie générale sur les substances végétales de la pharmacopée européenne ou la monographie spécifique à la substance végétale, selon le cas.
Tout traitement destiné à réduire la contamination fongique/microbienne ou toute autre infestation est spécifié.
Les spécifications incluent des données sur le traitement, les contrôles et les limites applicables aux résidus, le cas échéant.
b) Les fournisseurs de matières végétales respectent les bonnes pratiques agricoles et de récolte. Les fournisseurs sont audités par le fabricant du médicament vétérinaire à base de plantes conformément aux principes de gestion du risque qualité. Ces audits peuvent être externalisés.
I.5. Les précautions suivantes sont prises en ce qui concerne les zones de stockage des matières végétales utilisées dans la production de médicaments vétérinaires:
a) des mesures efficaces sont mises en œuvre pour prévenir la prolifération d’insectes, d’autres animaux ou de micro-organismes introduits avec la substance végétale, pour prévenir la fermentation ou la croissance des moisissures et pour prévenir toute contamination croisée. Différentes zones fermées sont utilisées pour les substances végétales entrantes en quarantaine et pour les substances végétales approuvées;
b) les zones de stockage sont bien aérées et les contenants sont disposés de manière à permettre à l’air de circuler librement;
c) si nécessaire, des conditions spéciales d’humidité, de température ou de protection contre la lumière sont définies et surveillées.
I.6. L’identité et la qualité des matières végétales et des médicaments à base de plantes sont déterminées conformément aux orientations européennes pertinentes en vigueur sur la qualité et aux spécifications des médicaments à base de plantes et des médicaments traditionnels à base de plantes ou, le cas échéant, aux exigences des monographies spécifiques en vigueur de la pharmacopée européenne.
I.7. Les instructions relatives au traitement décrivent les différentes opérations à effectuer sur la substance végétale, comme le nettoyage, le séchage, le broyage et le tamisage, y compris le temps et les températures de la phase de séchage, ainsi que les méthodes utilisées pour contrôler la taille des fragments et des particules. Des instructions écrites sont établies et des enregistrements sont conservés afin de garantir que chaque contenant de substance végétale est soigneusement examiné afin de détecter toute altération/substitution ou présence de matières étrangères, telles que des fragments de métaux ou de verre, des parties ou excréments d’animaux, des pierres, du sable ou de la rouille et des signes de décomposition.
Les instructions relatives au traitement décrivent également le tamisage de sécurité ou d’autres méthodes utilisées pour éliminer les matières étrangères, et les procédures appropriées pour le nettoyage/la sélection de la matière végétale avant le stockage de la substance végétale approuvée ou avant le début de la fabrication.
En ce qui concerne la production d’une préparation à base de plantes, les instructions comportent des précisions sur le solvant, la durée et la température d’extraction, ainsi que sur les étapes de concentration et les méthodes utilisées.
I.8. En cas de production de poussière (y compris lors des opérations d’échantillonnage), il est envisagé d’utiliser un système d’extraction des poussières, des locaux spéciaux ou d’autres moyens pour éviter toute contamination croisée et faciliter le nettoyage.
I.9. Les équipements et les matériels filtrants utilisés dans le processus de fabrication sont compatibles avec le solvant d’extraction, afin d’éviter toute libération ou absorption indésirable de la substance susceptible d’affecter le produit.
I.10. Étant donné que les plantes médicinales/substances végétales sont par nature hétérogènes, les mesures suivantes sont mises en œuvre en ce qui concerne l’échantillonnage:
a) chaque lot est identifié par sa propre documentation;
b) un échantillon de référence de la matière végétale est nécessaire, notamment dans les cas où la substance végétale n’est pas décrite dans la pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée d’un État membre. Les échantillons de la matière végétale non pulvérisée sont requis en cas d’utilisation de poudres.
I.11. Les personnes chargées du contrôle de la qualité possèdent une expertise et une expérience particulières dans le domaine des substances végétales, des préparations à base de plantes et/ou des médicaments à base de plantes afin de pouvoir procéder aux tests d’identification et déceler les cas d’altération, la présence d’une croissance fongique, les infestations, l’absence d’uniformité d’une livraison de plantes à l’état brut, etc.
II. MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES DESTINÉS À ÊTRE INCORPORÉS DANS LES ALIMENTS MÉDICAMENTEUX POUR ANIMAUX
II.1. Étant donné que la fabrication de prémélanges médicamenteux nécessite l’emploi de grandes quantités de matières végétales susceptibles d’attirer les insectes et les rongeurs, il est particulièrement important de veiller à ce que les locaux soient conçus, équipés et exploités de manière à réduire à un niveau minimum le risque d’intrusion de ces derniers sur le site. Des systèmes améliorés de lutte contre les nuisibles sont mis en place pour surveiller et réduire à un niveau minimum les infestations parasitaires et pour prendre des mesures, le cas échéant.
II.2. En raison du volume important de poussières générées au cours de la production du produit vrac utilisé pour les prémélanges, il convient d’accorder une attention particulière à la nécessité d’éviter les contaminations croisées et de faciliter le nettoyage, par exemple en installant des systèmes de transport hermétiques et d’extraction de poussière, dans la mesure du possible. L’installation de tels systèmes ne dispense toutefois pas du nettoyage régulier des zones de production.
II.3. Les étapes du processus susceptibles d’avoir une influence négative significative sur la stabilité du ou des principes actifs (par exemple, l’utilisation de vapeur dans la fabrication des granulés) sont réalisées de manière uniforme d’un lot à l’autre.
II.4. Dans la mesure du possible, les prémélanges sont fabriqués dans des zones réservées qui, si possible, ne font pas partie de l’usine principale de fabrication. À défaut, ces zones réservées sont entourées d’une zone tampon afin de réduire à un niveau minimum le risque de contamination des autres zones de production.
III. MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES ECTOPARASITICIDES
Les médicaments vétérinaires ectoparasiticides destinés à une application externe sur des animaux peuvent être fabriqués et remplis par campagne dans des zones réservées aux pesticides. Toutefois, la production d’autres catégories de médicaments vétérinaires ne s’effectue pas dans des zones de ce type.
IV. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES
Étant donné que les liquides, crèmes et pommades peuvent s’avérer particulièrement vulnérables à diverses contaminations, notamment celles d’origine microbienne, au cours de leur fabrication, les mesures suivantes sont envisagées:
a) l’utilisation de systèmes fermés pour le traitement et le transfert est recommandée. Lorsque les produits ou les récipients propres ouverts sont exposés à l’environnement, une ventilation efficace est assurée avec de l’air filtré;
b) les réservoirs, les récipients, les canalisations et les pompes sont conçus et installés de sorte qu’ils puissent être facilement nettoyés. En particulier, l’équipement est conçu de façon à comprendre un minimum de bras morts ou d’emplacements où des résidus peuvent s’accumuler et favoriser la prolifération microbienne;
c) l’utilisation de matériel en verre est évitée autant que possible. L’acier inoxydable de haute qualité est souvent le matériau de choix pour les pièces entrant en contact avec le produit;
d) la qualité chimique et microbiologique de l’eau utilisée pour la production est précisée et contrôlée. Il convient de veiller à l’entretien des systèmes d’eau afin d’éviter le risque de prolifération microbienne. Après toute désinfection chimique de ces systèmes, une procédure de rinçage validée est appliquée pour veiller à ce que l’agent désinfectant ait été effectivement éliminé;
e) les matériaux susceptibles de libérer des fibres ou d’autres contaminants, comme le carton ou les palettes en bois, ne pénètrent pas dans les zones où les produits ou des récipients propres sont exposés à l’air;
f) l’homogénéité des mélanges ou suspensions est conservée pendant la répartition. Une attention particulière est accordée au début d’un processus de répartition, après chaque interruption et à la fin du processus, afin de garantir le maintien de l’homogénéité;
g) lorsque le produit fini n’est pas conditionné immédiatement, la durée maximale de stockage et les conditions de stockage sont précisées et respectées.
V. GAZ MÉDICINAUX
V.1. Champ d’application
La présente section prévoit des exigences supplémentaires applicables à la fabrication de médicaments vétérinaires contenant des gaz médicinaux. Aux fins de la présente section, le terme «gaz» couvre toute substance entièrement gazeuse à 1,013 bar et + 20 °C ou ayant une pression de vapeur supérieure à 3 bars à + 50 °C.
Dans le cas exceptionnel d’une fabrication continue, lorsqu’aucun stockage intermédiaire du gaz entre la fabrication de la substance active et la fabrication du médicament n’est possible, l’ensemble du processus (des matières premières de la substance active au médicament fini) relève du champ d’application du présent règlement.
V.2. Personnel
Le personnel est spécifiquement formé aux dangers spécifiques que présentent ces produits; les programmes de formation s’adressent également aux conducteurs de camions-citernes et au personnel des sous-traitants dont les interventions peuvent affecter la qualité des gaz médicinaux (comme le personnel chargé de l’entretien des bouteilles ou robinets).
V.3. Locaux
V.3.1. Les bouteilles et réservoirs cryogéniques mobiles sont vérifiés, préparés, remplis et stockés dans des zones distinctes de celles occupées par des gaz non médicinaux, et il n’y a pas d’échange de bouteilles/réservoirs cryogéniques mobiles entre ces zones. Toutefois, il est acceptable de vérifier, de préparer, de remplir et de stocker d’autres gaz dans les mêmes zones, à condition que ces opérations soient effectuées conformément aux bonnes pratiques de fabrication.
V.3.2. Les locaux sont conçus de manière à disposer de zones distinctes et délimitées pour les différents gaz et à séparer et identifier de façon claire les bouteilles/récipients cryogéniques mobiles se trouvant à différents stades du processus (par exemple, «en attente de vérification», «en attente de répartition», «en quarantaine», «certifié», «refusé», «prêt pour livraison»). La méthode utilisée pour atteindre ces différents niveaux de séparation dépendra de la nature, de l’étendue et de la complexité de l’opération globale. Des marquages au sol, cloisons, barrières, panneaux, étiquettes ou tout autre moyen approprié peuvent être utilisés.
V.3.3. Les bouteilles/réservoirs cryogéniques patients (qu’ils soient vides après triage, de retour de maintenance ou remplis) sont stockés sous abri et protégés des intempéries. Les bouteilles/réservoirs cryogéniques mobiles remplis sont stockés de manière à garantir qu’ils seront livrés dans un état de propreté compatible avec l’environnement dans lequel ils seront utilisés.
V.3.4. Les conditions de stockage spécifiques requises par l’autorisation de mise sur le marché (par exemple, pour les mélanges gazeux pour lesquels la séparation des phases se produit lors de la congélation) sont respectées.
V.4. Équipements
V.4.1. Les équipements sont conçus de manière à avoir l’assurance que le bon gaz est introduit dans le bon récipient. Il ne doit normalement pas y avoir de raccordements croisés entre canalisations transportant des gaz différents. Si de tels raccordements sont nécessaires (par exemple, dans le cas d’équipements de répartition de mélanges), dans le cadre du processus de qualification, il convient de veiller à ce qu’il n’y ait pas de risque de contamination croisée entre les différents gaz. En outre, les rampes de répartition sont munies de raccords spécifiques. L’utilisation de raccords répondant à des normes différentes sur le même site de répartition est soigneusement contrôlée, ainsi que l’utilisation d’adaptateurs qui peuvent être nécessaires pour contourner les systèmes de raccords spécifiques.
V.4.2. Les cuves et les citernes sont réservées à un seul gaz d’une qualité définie. Cependant, les gaz médicinaux peuvent être stockés ou transportés dans les mêmes cuves, récipients de stockage intermédiaire ou citernes que les mêmes gaz destinés à d’autres applications à condition que la qualité de ces derniers soit au moins égale à celle des gaz médicinaux, que les normes en matière de bonnes pratiques de fabrication soient respectées et que la méthode soit justifiée conformément aux principes de gestion du risque qualité.
V.4.3. Une même installation alimentant des rampes de répartition de gaz médicinal et de gaz non médicinal n’est acceptable que s’il existe une méthode validée prévenant tout reflux de la ligne de gaz non médicinal vers la ligne de gaz médicinal.
V.4.4. Les rampes de répartition sont réservées à un seul gaz médicinal ou à un mélange donné de gaz médicinaux. Dans des cas exceptionnels, les gaz de répartition utilisés à des fins non médicales sur des rampes utilisées pour des gaz médicinaux peuvent être acceptables à condition que cela soit dûment justifié et effectué sous contrôle. Dans ces cas, la qualité du gaz non médicinal est au moins égale à la qualité requise du gaz médicinal et les bonnes pratiques de fabrication sont respectées. En outre, dans de tels cas, la répartition est effectuée par campagne.
V.4.5. Les opérations de réparation et d’entretien des équipements (y compris les opérations de nettoyage et de purge) ne compromettent pas la qualité des gaz médicinaux. Des procédures décrivent notamment les mesures à prendre après les opérations de réparation et d’entretien ayant entraîné la rupture de l’intégrité du système. Plus précisément, il est démontré que l’équipement est exempt de toute contamination susceptible de compromettre la qualité du produit fini avant sa mise en service. Les enregistrements sont conservés.
V.4.6. Les mesures à prendre lorsqu’une citerne est remise en service pour le transport de gaz médicinaux (après transport de gaz non médicinal dans les conditions mentionnées à la section V.4.2, ou après une opération d’entretien) sont décrites dans une procédure qui comporte des contrôles analytiques appropriés.
V.5. Documentation
V.5.1. Les données figurant dans les enregistrements relatifs à chaque lot de gaz médicinaux garantissent la traçabilité des étapes importantes des opérations de répartition concernées de chaque contenant rempli. Selon les cas, il convient d’enregistrer les données suivantes:
— la dénomination du produit;
— le numéro du lot;
— la date et l’heure de l’opération de répartition;
— l’identification de la ou des personnes responsables de chaque étape importante (par exemple, vide de ligne, réception, préparation avant répartition, répartition, etc.);
— la ou les références du ou des lots pour le ou les gaz utilisés pour l’opération de répartition, y compris le statut;
— l’équipement utilisé (par exemple, rampe de répartition);
— le nombre de bouteilles/réservoirs cryogéniques mobiles avant répartition, y compris les numéros individuels d’identification et la capacité en eau de ces récipients;
— les opérations effectuées préalablement à la répartition;
— les paramètres clés nécessaires pour garantir une répartition correcte dans des conditions normales;
— les résultats des contrôles appropriés permettant de veiller à ce que les bouteilles/réservoirs cryogéniques mobiles aient été remplis;
— un exemplaire d’étiquette de lot;
— les spécifications du produit fini et les résultats des tests de contrôle de la qualité (avec le statut d’étalonnage des équipements de test);
— le nombre de bouteilles/réservoirs cryogéniques mobiles refusés, avec les numéros individuels d’identification de ces récipients et les motifs des refus;
— la description de tout incident ou évènement inhabituel, et l’autorisation signée pour toute déviation par rapport aux instructions de répartition;
— la déclaration de certification de la personne qualifiée, portant la date et la signature.
V.5.2. Les enregistrements relatifs à chaque lot de gaz destiné à alimenter des cuves dans des établissements de santé sont conservés. Ces enregistrements incluent, selon les cas, les éléments suivants:
— la dénomination du produit;
— le numéro du lot;
— le numéro d’identification de la cuve;
— la date et l’heure de l’opération de répartition;
— l’identification de la ou des personnes responsables de la répartition de la cuve (citerne);
— la référence de la citerne (cuve) d’approvisionnement, la référence du gaz ainsi livré, selon le cas;
— tout détail pertinent concernant l’opération de répartition;
— les spécifications du produit fini et les résultats des tests de contrôle de la qualité (avec le statut d’étalonnage des équipements de test);
— la description de tout incident ou évènement inhabituel, et l’autorisation signée pour toute déviation par rapport aux instructions de répartition;
— la déclaration de certification de la personne qualifiée, portant la date et la signature.
V.6. Production
V.6.1. Les transferts et les livraisons de gaz cryogéniques et liquéfiés sont effectués conformément aux exigences suivantes:
a) les transferts de gaz cryogéniques ou liquéfiés depuis le premier réservoir de stockage, ainsi que les contrôles effectués avant ces transferts, sont conformes à des procédures validées visant à éviter toute contamination. Les lignes de transfert sont équipées de clapets antiretour ou d’autres systèmes appropriés. Les raccordements flexibles, les tuyaux de raccordement et les raccords sont ventilés par le gaz concerné avant utilisation;
b) les tuyaux de transfert utilisés pour remplir les cuves et les citernes sont munis de raccords spécifiques aux produits. L’utilisation d’adaptateurs permettant le raccordement des cuves et des citernes qui ne sont pas réservées aux mêmes gaz est contrôlée de manière adéquate;
c) des livraisons de gaz peuvent être ajoutées à des cuves contenant la même qualité définie de gaz, à condition qu’un échantillon soit testé pour veiller à ce que la qualité du gaz livré soit acceptable. Cet échantillon peut être prélevé sur le gaz à livrer ou sur la cuve de réception après livraison;
d) la répartition des cuves conservées par les clients dans les locaux du client est effectuée conformément à la section V.7.3.
V.6.2. La répartition et l’étiquetage des bouteilles et des réservoirs cryogéniques mobiles sont effectués conformément aux exigences suivantes:
a) avant de remplir les bouteilles et les réservoirs cryogéniques mobiles, un ou plusieurs lots de gaz sont définis, contrôlés selon leurs spécifications et approuvés en vue de la répartition;
b) dans le cas de processus en continu, des contrôles suffisants en cours de processus sont mis en œuvre pour faire en sorte que le gaz soit conforme aux spécifications;
c) les bouteilles, réservoirs cryogéniques mobiles et robinets sont conformes aux spécifications techniques appropriées et aux exigences pertinentes de l’autorisation de mise sur le marché. Ils sont réservés à un seul gaz médicinal ou à un mélange donné de gaz médicinaux. Les bouteilles sont peintes de la couleur correspondant aux normes en vigueur. Elles sont de préférence munies de robinets à pression résiduelle positive avec un clapet antiretour afin de garantir une protection adéquate contre les contaminations;
d) les bouteilles, réservoirs cryogéniques mobiles et robinets sont vérifiés avant leur première utilisation en production et sont convenablement entretenus. L’entretien des dispositifs médicaux portant un marquage CE répond aux instructions des fabricants de ces dispositifs;
e) les vérifications et opérations d’entretien ne compromettent pas la qualité et l’innocuité du médicament. La qualité de l’eau utilisée pour le test de pression hydrostatique effectué sur les bouteilles est au moins équivalente à celle de l’eau potable;
f) dans le cadre des opérations de contrôle et d’entretien, les bouteilles sont soumises à une inspection visuelle interne avant le montage du robinet, afin de veiller à ce qu’elles ne soient pas contaminées par de l’eau ou d’autres contaminants. Cela est particulièrement nécessaire lorsqu’elles sont neuves avant leur première mise en service pour un usage de gaz médicinal, après tout test de pression réglementaire hydrostatique ou test équivalent si le robinet a été retiré, ou chaque fois que le robinet est remplacé;
g) après le montage, le robinet est maintenu fermé pour éviter l’introduction de contaminant dans la bouteille. Tout doute sur l’état interne de la bouteille conduit à retirer le robinet et à examiner l’intérieur de la bouteille pour garantir l’absence de contamination;
h) les opérations d’entretien et de réparation des bouteilles, réservoirs cryogéniques mobiles et robinets relèvent de la responsabilité du fabricant du médicament. En cas de sous-traitance, elles ne sont exécutées que par des sous-traitants agréés et des contrats – comportant des spécifications techniques – sont établis. Ces sous-traitants sont audités pour veiller à ce que les normes appropriées soient respectées;
i) un système permettant de garantir la traçabilité des bouteilles, réservoirs cryogéniques mobiles et robinets est mis en place;
j) les contrôles à effectuer avant la répartition comprennent:
— pour les bouteilles, un contrôle est effectué selon une procédure définie afin de veiller à ce qu’il subsiste une pression résiduelle positive dans chacune d’entre elles.
Si la bouteille est munie d’un robinet à pression résiduelle mais qu’il ne semble pas subsister de pression résiduelle positive, le bon fonctionnement du robinet doit est contrôlé. S’il s’avère que le robinet ne fonctionne pas correctement, la bouteille est envoyée en maintenance.
Si la bouteille n’est pas munie d’un robinet à pression résiduelle, et qu’il ne subsiste pas de pression résiduelle positive, la bouteille est écartée pour être soumise à des mesures supplémentaires afin de veiller à ce qu’elle n’est pas contaminée par de l’eau ou d’autres contaminants; des mesures supplémentaires telles qu’une inspection visuelle interne suivie d’un nettoyage selon une méthode validée peuvent être envisagées;
— un contrôle visant à veiller à ce que toutes les étiquettes des lots précédents aient été retirées;
— un contrôle visant à vérifier que les étiquettes abîmées des produits ont été retirées et remplacées;
— une inspection visuelle externe de chaque bouteille, réservoir cryogénique mobile et robinet afin de repérer des déformations, des brûlures à l’arc, des débris ou d’autres dommages, ainsi que la présence d’huile ou de graisse; un nettoyage est effectué si nécessaire;
— un contrôle du raccord de sortie du robinet de chaque bouteille ou réservoir cryogénique mobile afin de vérifier qu’il s’agit du type approprié pour le gaz concerné;
— un contrôle de la date du prochain test à effectuer sur le robinet (dans le cas de robinets devant faire l’objet de tests périodiques);
— un contrôle des bouteilles ou des réservoirs cryogéniques mobiles afin de veiller à ce que tous les tests requis par la réglementation nationale ou internationale (par exemple, test de pression hydrostatique ou équivalent pour les bouteilles) aient été effectués et soient toujours valables;
— un contrôle visant à vérifier que chaque bouteille est peinte de la couleur spécifiée dans l’autorisation de mise sur le marché (codes couleur des normes nationales/internationales en vigueur);
k) les bouteilles retournées en vue d’une nouvelle répartition sont préparées avec soin afin de réduire à un niveau minimum les risques de contamination, en conformité avec les procédures définies dans l’autorisation de mise sur le marché. Ces procédures, qui comprennent des opérations d’évacuation et/ou de purge, sont validées;
l) les réservoirs cryogéniques mobiles retournés en vue d’une nouvelle répartition sont préparés avec soin afin de réduire à un niveau minimum les risques de contamination, en conformité avec les procédures définies dans l’autorisation de mise sur le marché. En particulier, les réservoirs mobiles sans pression résiduelle sont préparés selon une méthode validée;
m) des contrôles appropriés sont effectués pour veiller à ce que chaque bouteille/réservoir cryogénique mobile ait été correctement rempli;
n) chaque bouteille remplie est soumise à des tests d’étanchéité selon une méthode appropriée, préalablement à la mise en place du scellé à témoin d’intégrité. La méthode de test n’introduit pas de contaminant dans le raccord de sortie du robinet et, le cas échéant, est effectuée après le prélèvement d’un échantillon pour le contrôle de la qualité;
o) après répartition, les robinets des bouteilles sont munis de couvercles afin de protéger les raccords de sortie contre toute contamination. Les bouteilles et les réservoirs cryogéniques mobiles sont munis de scellés à témoin d’intégrité;
p) chaque bouteille ou réservoir cryogénique mobile est étiqueté. Le numéro de lot et la date de péremption peuvent figurer sur une étiquette distincte;
q) dans le cas de gaz médicinaux produits par mélange de deux gaz ou plus (en ligne avant répartition ou directement dans les bouteilles), le processus de mélange est validé afin de garantir que les gaz sont correctement mélangés dans chaque bouteille et que le mélange est homogène.
V.7. Contrôle de la qualité
V.7.1. Pour les bouteilles, le plan d’échantillonnage et l’analyse à effectuer satisfont aux exigences suivantes, sauf indication contraire dans l’autorisation de mise sur le marché:
a) lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz médicinal simple sur une rampe multi-bouteilles, le gaz d’au moins une bouteille est analysé (identité et dosage), par cycle de répartition, c’est-à-dire chaque fois que les bouteilles sont changées sur la rampe;
b) lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz médicinal simple une à une, le gaz d’au moins une bouteille est analysé (identité et dosage) par cycle de répartition continu. À titre d’exemple, un cycle de répartition continu correspond à la production d’une équipe utilisant le même personnel, équipement et lot de gaz à remplir;
c) Dans le cas d’un gaz médicinal produit en mélangeant deux ou plusieurs gaz dans une bouteille sur la même rampe, le gaz de chaque bouteille est analysé pour déterminer l’identité et le dosage de chaque composant gazeux. En ce qui concerne les éventuels excipients, le contrôle de l’identité peut être effectué sur une bouteille par cycle de répartition sur rampe (ou par cycle de répartition continu si les bouteilles sont remplies une à une). Le nombre de bouteilles analysées peut être moindre si un système de répartition automatisé et validé est mis en œuvre;
d) les gaz prémélangés suivent les mêmes principes que ceux qui s’appliquent aux gaz simples lorsque le mélange à remplir fait l’objet d’une analyse directe continue. Les gaz prémélangés suivent les mêmes principes que ceux qui s’appliquent aux gaz médicinaux produits par mélange de gaz dans les bouteilles lorsque le mélange à remplir ne fait pas l’objet d’une analyse directe continue.
Le contrôle de la teneur en eau est effectué sauf justification contraire.
V.7.2. Les tests finaux sur les réservoirs cryogéniques mobiles comprennent un contrôle du dosage et de l’identité sur chaque réservoir, sauf indication contraire dans l’autorisation de mise sur le marché. Il ne peut être réalisé de tests par lots que s’il a été démontré que les paramètres critiques du gaz résiduel de chaque réservoir avant la répartition ont été maintenus.
V.7.3. Les réservoirs cryogéniques conservés par les clients (réservoirs dans les établissements de santé ou réservoirs cryogéniques à domicile) qui sont remplis en place à partir de citernes spéciales ne sont pas échantillonnés après répartition, à condition qu’un certificat d’analyse du contenu de la citerne accompagne la livraison. Toutefois, il est démontré que les spécifications du gaz présent dans les réservoirs sont maintenues tout au long des répartitions successives.
V.7.4. Les échantillons de référence et les échantillons modèles ne sont pas requis, sauf indication contraire. Les études de suivi de la stabilité ne sont pas nécessaires si les études de stabilité initiales ont été remplacées par des données bibliographiques.
VI. PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL À INHALER PRÉSENTÉES EN RÉCIPIENTS MUNIS D’UNE VALVE DOSEUSE
VI.1. Généralités
VI.1.1. La fabrication de médicaments vétérinaires pressurisés en aérosol à inhaler présentés dans des récipients munis d’une valve doseuse est effectuée dans des conditions qui réduisent à un niveau minimum la contamination microbienne et particulaire.
VI.1.2. L’assurance de la qualité des composants de la valve et, dans le cas des suspensions, de l’homogénéité est particulièrement importante.
VI.2. Locaux et équipements
VI.2.1. La fabrication et la répartition sont effectuées, dans la mesure du possible, dans un système fermé.
VI.2.2. Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposés à l’air, la zone est alimentée en air filtré, respecte au minimum les exigences de l’environnement de classe D et son accès se fait par des sas.
VI.3. Production et contrôle de la qualité
VI.3.1. Les spécifications, l’échantillonnage et le test des valves doseuses tiennent dûment compte de leur complexité.
VI.3.2. Le fabricant de la valve est audité en ce qui concerne le respect des exigences de qualité.
VI.3.3. Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) sont filtrés afin d’éliminer les particules de plus de 0,2 micron. Il est souhaitable de procéder, si possible, à une nouvelle filtration immédiatement avant la répartition.
VI.3.4. Les récipients et les valves sont nettoyés selon une procédure validée conforme à l’utilisation du produit afin de garantir l’absence de contaminants tel que les auxiliaires de fabrication (par exemple, les lubrifiants) ou les contaminants microbiologiques indésirables. Après le nettoyage, les valves sont stockées dans des récipients propres et fermés et des précautions sont prises pour éviter toute contamination au cours d’une manipulation ultérieure, par exemple lors du prélèvement d’échantillons. Les récipients arrivent au niveau de la chaîne de répartition dans un état propre ou sont nettoyés juste avant la répartition.
VI.3.5. Des précautions sont prises pour garantir l’homogénéité des suspensions au point de répartition pendant tout le processus de remplissage.
VI.3.6. Dans le cas d’un processus de répartition en deux étapes, il est nécessaire de faire en sorte que les deux répartitions soient de poids correct afin d’obtenir la composition correcte. À cette fin, il est recommandé de procéder à un contrôle de 100 % du poids à chaque étape.
VI.3.7. Les contrôles après répartition garantissent l’absence de fuite. Tout test d’étanchéité est effectué de façon à éviter une contamination microbienne ou la formation d’humidité résiduelle.