I. LIBÉRATION PAR ANALYSE EN TEMPS RÉEL
I.1. Dans le cadre d’une méthode de libération par analyse en temps réel, une combinaison de la surveillance et des contrôles en cours de fabrication peut remplacer les analyses sur le produit fini dans le cadre de la libération du lot. Cette méthode ne peut être mise en œuvre que si elle est autorisée dans l’autorisation de mise sur le marché.
I.2. Lors de la conception de la stratégie de libération par analyse en temps réel, les critères minimaux suivants sont pris en considération:
— la mesure en temps réel et le contrôle en cours de fabrication proposés des propriétés des matières et des paramètres de procédé permettent de prédire avec précision les propriétés du produit fini correspondant;
— la combinaison appropriée des propriétés des matières, évaluées comme pertinentes, et des contrôles de processus visant à remplacer les analyses sur le produit fini est scientifiquement démontrée;
— les mesures combinées du procédé (paramètres de procédé et propriétés des matières) et toute autre donnée de test générée au cours du processus de fabrication fournissent une base solide pour la décision de libération du lot.
I.3. Une stratégie de libération par analyse en temps réel est intégrée et contrôlée dans le cadre du système qualité pharmaceutique, notamment en ce qui concerne:
a) le personnel: la mise en œuvre de la libération par analyse en temps réel nécessite la contribution d’une équipe transversale/pluridisciplinaire possédant une expérience pertinente sur des sujets tels que l’ingénierie, l’analyse, la modélisation chimique ou les statistiques;
b) la stratégie de contrôle: lors de la mise en œuvre de la libération par analyse en temps réel, il est primordial de garantir la solidité des contrôles effectués au cours du processus de fabrication et leur aptitude à garantir la qualité du produit et la régularité de la production. La stratégie de contrôle est adaptée tout au long du cycle de vie à la lumière des connaissances acquises et conformément aux principes de gestion du risque qualité;
c) la gestion des changements: les exigences énoncées à l’article 26, paragraphe 3, sont particulièrement pertinentes lors de la mise en œuvre des tests de libération en temps réel;
d) la politique de validation et de qualification: la qualification et la validation des méthodes d’analyse in situ et en ligne sont particulièrement importantes lorsque des tests de libération en temps réel sont mis en œuvre, en particulier lorsque des méthodes d’analyse avancées sont utilisées. Une attention particulière est accordée à l’endroit où la sonde de prélèvement est placée dans l’équipement de fabrication;
e) toute déviation ou toute défaillance de processus fait l’objet d’une enquête approfondie et toute tendance défavorable indiquant un changement dans l’état de maîtrise du processus, des équipements ou des installations fait l’objet d’un suivi approprié;
f) l’apprentissage continu par la collecte et l’analyse de données tout au long du cycle de vie d’un produit est important. Les fabricants évaluent scientifiquement les données (y compris l’évolution des données) afin d’évaluer les possibilités d’améliorer la qualité et/ou la régularité. Pour la mise en œuvre des changements, l’article 26, paragraphe 3, s’applique.
I.4. Lorsque la libération par analyse en temps réel a été approuvée dans l’autorisation de mise sur le marché, cette méthode est couramment utilisée pour la libération des lots et ne peut être remplacée par des analyses sur le produit fini (sauf si les termes de l’autorisation de mise sur le marché sont modifiés). Si les résultats de la libération par analyse en temps réel sont non conformes ou présentent une tendance négative, une investigation approfondie est réalisée. Les résultats de l’investigation sont dûment pris en considération pour une décision relative à la libération des lots (la libération ne peut avoir lieu que s’il est établi que le produit est conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché et aux bonnes pratiques de fabrication). Les tendances font l’objet d’un suivi approprié.
I.5. Les attributs (par exemple, l’uniformité de teneur) qui sont indirectement contrôlés par la libération par analyse en temps réel approuvée figurent dans le certificat d’analyse de lot. La méthode approuvée pour les analyses sur le produit fini est mentionnée et les résultats sont indiqués sous la rubrique «Conforme si analysé» avec une note de bas de page: «analysé en temps réel par méthode approuvée».
II. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE
II.1. La libération paramétrique pour les produits stérilisés dans leur récipient final est la libération d’un lot sur la base d’un examen des paramètres critiques de contrôle du processus plutôt que de recourir aux tests de stérilité sur le produit fini. Les exigences énoncées à l’annexe I concernant la stérilisation terminale s’appliquent.
II.2. Un test de stérilité sur le produit fini est limité dans sa capacité à détecter une contamination, étant donné qu’il n’utilise qu’un petit nombre d’échantillons par rapport à la taille globale du lot, et parce que les milieux de culture pourraient uniquement stimuler la croissance de certains micro-organismes, pas tous. Par conséquent, un test de stérilité sur le produit fini ne donne que l’occasion de détecter des défaillances majeures du système d’assurance de la stérilité (c’est-à-dire une défaillance entraînant la contamination d’un grand nombre d’unités de produit ou une contamination par les micro-organismes spécifiques dont la croissance est permise par les milieux préconisés). En revanche, les données issues des contrôles en cours de fabrication (par exemple, la biocharge du produit préalable à la stérilisation ou la surveillance de l’environnement) et de la surveillance des paramètres de stérilisation pertinents peuvent fournir des informations plus précises et plus pertinentes pour étayer l’assurance de stérilité du produit.
II.3. La libération paramétrique ne peut être appliquée qu’à des produits stérilisés dans leur récipient final en utilisant soit la chaleur humide ou la chaleur sèche, soit les rayonnements ionisants (libération dosimétrique), conformément aux exigences de la pharmacopée européenne. En outre, le fabricant doit disposer d’un bon historique de conformité aux bonnes pratiques de fabrication et d’un solide programme d’assurance de la stérilité afin de démontrer la cohérence du contrôle et de la compréhension du processus.
II.4. Le programme d’assurance de la stérilité est documenté et comprend, a minima, l’identification et la surveillance des paramètres de procédé critiques, le développement et la validation du cycle de stérilisation, la validation de l’intégrité du récipient ou du conditionnement, le contrôle de la biocharge, le programme de surveillance de l’environnement et les aspects pertinents concernant le personnel, les locaux, les équipements et les utilités.
II.5. La gestion des risques est un aspect essentiel de la libération paramétrique et se concentre sur l’atténuation des facteurs qui augmentent le risque de défaut d’obtention et de maintien de la stérilité de chaque unité du lot. Si la libération paramétrique est envisagée pour un nouveau produit ou processus, une évaluation des risques est effectuée au cours de l’élaboration du processus, y compris une évaluation des données de production des produits existants, le cas échéant. Si la libération paramétrique est envisagée pour un produit ou processus existant, l’évaluation des risques comprend une évaluation des données historiques.
II.6. Le personnel participant au processus de libération paramétrique possède une expérience dans les domaines suivants: microbiologie, assurance stérilité, ingénierie, production et stérilisation. Les qualifications, l’expérience et la formation du personnel participant à la libération paramétrique sont documentées.
II.7. Toute proposition de changement susceptible d’avoir une incidence sur l’assurance de la stérilité est traitée conformément à l’article 26, paragraphe 3, par du personnel approprié qui est qualifié et expérimenté en matière d’assurance de stérilité.
II.8. Un programme de surveillance de la biocharge préalable à la stérilisation du produit et des articles de conditionnement primaire est mis au point pour soutenir la libération paramétrique. La surveillance est effectuée pour chaque lot et les points d’échantillonnage des unités remplies avant la stérilisation sont fondés sur le scénario le plus défavorable et sont représentatifs du lot. Les organismes détectés sont identifiés de manière à confirmer que ce ne sont pas des sporulants potentiels, qui pourraient être plus résistants au processus de stérilisation.
II.9. La mesure appropriée des paramètres de procédé critiques au cours de la stérilisation est une exigence essentielle dans le cadre d’un programme de libération paramétrique. Les normes utilisées pour les dispositifs de mesure des processus sont spécifiées et l’étalonnage est conforme aux normes nationales ou internationales.
II.10. Les paramètres de procédé critiques sont établis, définis et soumis à une réévaluation périodique. Les plages de fonctionnement sont élaborées sur la base du processus de stérilisation, de la capacité du processus, des limites de tolérance de l’étalonnage et de la criticité des paramètres.
II.11. La surveillance de routine du stérilisateur démontre que les conditions validées nécessaires pour réaliser le processus spécifié sont atteintes au cours de chaque cycle. Les processus critiques font l’objet d’une surveillance spécifique pendant la phase de stérilisation.
II.12. Il y a lieu de tenir un dossier de stérilisation comprenant tous les paramètres de procédé critiques. Les enregistrements sur la stérilisation sont contrôlés par au moins deux systèmes indépendants pour vérifier le respect des spécifications. Il peut s’agir de deux personnes ou d’un système informatique validé et d’une personne.
II.13. Une fois que la libération paramétrique a été approuvée dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché, les décisions de libération ou de refus d’un lot sont fondées sur les spécifications approuvées et sur l’examen des données de contrôle des processus critiques. Les contrôles de routine du stérilisateur, les changements, les déviations, les activités d’entretien planifié, de routine et non planifié sont enregistrés, évalués et approuvés avant la mise sur le marché des produits. Le non-respect des spécifications relatives à la libération paramétrique ne peut être infirmé par un test de stérilité.