I. CHAMP D’APPLICATION
Les exigences énoncées dans la présente annexe s’appliquent à la qualification des équipements, des installations, des utilités et des systèmes utilisés pour la fabrication de médicaments vétérinaires et à la validation du processus de fabrication. Les systèmes informatisés utilisés pour la fabrication de médicaments vétérinaires sont validés conformément aux exigences énoncées à l’annexe IV.
II. EXIGENCES GÉNÉRALES
II.1. Les décisions relatives à la portée et à l’étendue de la qualification/validation sont fondées sur une évaluation des risques documentée. La qualification/validation rétrospective n’est pas acceptable. Les données à l’appui des études de qualification/validation obtenues à partir de sources extérieures aux propres programmes du fabricant peuvent être utilisées à condition qu’une telle approche soit justifiée et que leur fiabilité soit suffisamment garantie pour étayer la qualification/validation prévue.
II.2. Les activités de qualification et de validation tiennent compte du cycle de vie des équipements, des installations, des utilités, des systèmes et du médicament vétérinaire concernés.
II.3. Tout changement prévu concernant les équipements, les installations, les utilités, les systèmes ou le processus de fabrication susceptible de compromettre la qualité du médicament vétérinaire est formellement documenté et son incidence sur le statut validé ou la stratégie de contrôle est évaluée.
II.4. Les activités de qualification et de validation ne peuvent être effectuées que par du personnel dûment formé qui suit des procédures approuvées, y compris en ce qui concerne l’établissement de rapports. Une surveillance appropriée est assurée sur l’ensemble du cycle de vie de la validation.
II.5. Les principaux éléments du programme de qualification et de validation du site sont clairement définis et documentés dans un plan directeur de validation ou dans un document équivalent, qui comprend ou mentionne, au minimum, les éléments suivants:
a) l’approche générale de qualification et de validation appliquée par le fabricant;
b) la structure organisationnelle, y compris les rôles et les responsabilités pour les activités de qualification et de validation;
c) un récapitulatif des équipements, des installations, des utilités, des systèmes, des processus de fabrication du site et de leur statut de qualification/validation;
d) la stratégie pour la mise en œuvre des changements («maîtrise des changements») et la gestion des déviations aux fins de la qualification et de la validation;
e) des orientations sur l’élaboration de critères d’acceptation;
f) des références aux documents étayant/enregistrant la qualification et la validation;
g) la stratégie/le plan de qualification et de validation des équipements, des installations, des utilités, des systèmes ou des processus, y compris la requalification, le cas échéant.
II.6. Une approche de gestion du risque qualité est utilisée pour les activités de qualification et de validation. Si nécessaire, compte tenu des connaissances accrues acquises au cours du cycle de vie, les évaluations des risques sont répétées. La manière dont les évaluations des risques sont utilisées à l’appui des activités de qualification et de validation est documentée.
II.7. Des contrôles appropriés sont intégrés dans les travaux de qualification et de validation afin de garantir l’intégrité de toutes les données obtenues.
III. DOCUMENTATION
III.1. Tous les documents produits au cours de la qualification et de la validation sont approuvés et autorisés par le personnel compétent tel que défini dans le système qualité pharmaceutique.
III.2. Le lien entre les documents dans les projets complexes de qualification/validation est clairement défini.
III.3. Des protocoles de qualification/validation définissant les systèmes, les attributs et les paramètres critiques, ainsi que les critères d’acceptation associés, sont élaborés.
III.4. Les documents de qualification peuvent être combinés, le cas échéant, par exemple une qualification d’installation et une qualification opérationnelle.
III.5. Lorsque des protocoles de qualification/validation et d’autres documents sont fournis par un tiers fournissant des services de validation, le personnel compétent du site de fabrication confirme leur adéquation et leur conformité aux procédures internes avant leur approbation. Les protocoles du fournisseur peuvent être complétés par des documents/protocoles de test supplémentaires avant utilisation.
III.6. Tout changement important apporté au protocole approuvé en cours d’exécution (par exemple, critères d’acceptation, paramètres de fonctionnement, etc.) est documenté comme une déviation et justifié scientifiquement.
III.7. Les résultats qui ne satisfont pas aux critères d’acceptation prédéfinis sont enregistrés comme une déviation et font l’objet d’investigations approfondies. Les implications pour le statut de qualification/validation sont examinées dans le rapport.
III.8. L’examen et les conclusions de la qualification/validation sont communiqués et les résultats obtenus sont résumés au regard des critères d’acceptation. Tout changement ultérieur apporté aux critères d’acceptation est scientifiquement justifié et une recommandation finale est formulée quant au résultat de la qualification/validation.
III.9. Une libération officielle pour la prochaine étape du processus de qualification/validation est autorisée par le personnel responsable concerné, soit dans le cadre de l’approbation du rapport de qualification/validation, soit sous la forme d’un document récapitulatif distinct. Une approbation conditionnelle pour passer à l’étape suivante de qualification/validation peut être accordée lorsque certains critères d’acceptation ou déviations n’ont pas été pleinement pris en considération et qu’une évaluation documentée confirme qu’il n’y a pas d’incidence significative sur l’activité suivante.
IV. ÉTAPES DE QUALIFICATION DES ÉQUIPEMENTS, DES INSTALLATIONS, DES UTILITÉS ET DES SYSTÈMES
IV.1. Les activités de qualification tiennent compte de toutes les étapes, depuis l’élaboration initiale de la spécification relative aux besoins des utilisateurs jusqu’à l’utilisation finale de l’équipement, de l’installation, de l’utilité ou du système. Si les étapes/critères spécifiques doivent être adaptés aux caractéristiques spécifiques du projet, les étapes principales et certains critères pouvant être inclus dans chaque étape sont indiqués aux sections IV.2 à IV.7 à des fins d’orientation.
IV.2. Spécification relative aux besoins des utilisateurs
Les spécifications relatives aux équipements, aux installations, aux utilités ou aux systèmes sont définies dans une spécification relative aux besoins des utilisateurs ou dans un document de spécification fonctionnel. Les éléments essentiels de la qualité seront intégrés à ce stade et les risques éventuels atténués à un niveau acceptable. La spécification des besoins des utilisateurs est un point de référence tout au long du cycle de validation.
IV.3. Qualification de la conception
La qualification de la conception consiste à vérifier, documents à l’appui, que la conception proposée des équipements, des installations, des utilités ou des systèmes est adaptée à l’usage prévu. Dans le cadre de la qualification de la conception, la conformité de la conception avec les bonnes pratiques de fabrication est également démontrée et documentée. Les exigences de la spécification relative aux besoins des utilisateurs sont vérifiées lors de la qualification de la conception.
IV.4. Tests de réception en usine/tests de réception sur site
Le cas échéant, les équipements peuvent être évalués sur le site du fournisseur, avant livraison. Cela peut être particulièrement pertinent dans le cas de technologies nouvelles ou complexes.
Avant l’installation, il est confirmé que l’équipement est conforme à la spécification relative aux besoins des utilisateurs/à la spécification fonctionnelle sur le site du fournisseur, le cas échéant.
Lorsque cela est approprié et justifié, l’examen de la documentation et certains tests peuvent être effectués dans le cadre des tests de réception en usine ou d’autres étapes, sans qu’il soit nécessaire de les répéter sur le site dans le cadre de la qualification d’installation ou de la qualification opérationnelle, pour autant qu’il soit démontré que la fonctionnalité n’est pas affectée par le transport et l’installation.
Les tests de réception en usine peuvent être complétés par la réalisation de tests de réception sur site après réception des équipements sur le site de fabrication.
IV.5. Qualification d’installation (QI)
La qualification d’installation consiste à vérifier, documents à l’appui, que les équipements, les installations, les utilités ou les systèmes, tels qu’ils sont installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et aux recommandations du fabricant.
La qualification d’installation comprend, sans s’y limiter, les éléments suivants:
a) la vérification de l’installation correcte des composants, des instruments, des équipements, des tuyauteries et des services par rapport aux plans et spécifications techniques;
b) la vérification de l’installation correcte au regard des critères prédéfinis;
c) la collecte et la compilation des instructions de fonctionnement et de travail du fournisseur et des exigences en matière d’entretien;
d) l’étalonnage des instruments;
e) la vérification des matériaux de construction.
IV.6. Qualification opérationnelle (QO)
La qualification opérationnelle consiste à vérifier, documents à l’appui, que les équipements, les installations, les utilités ou les systèmes, tels qu’ils sont installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu dans les plages de fonctionnement prévues. Bien que la qualification opérationnelle suive généralement la qualification d’installation, en fonction de la complexité de l’équipement, une qualification combinée (qualification d’installation/qualification opérationnelle) peut être effectuée.
La qualification opérationnelle comprend, sans s’y limiter, les éléments suivants:
— les tests qui ont été développés à partir de la connaissance des processus, des systèmes et des équipements pour faire en sorte que le système fonctionne conformément à sa conception;
— les tests visant à confirmer les limites de fonctionnement inférieure et supérieure, y compris les conditions correspondant aux cas les plus défavorables.
IV.7. Qualification des performances
La qualification des performances consiste à vérifier, documents à l’appui, que les équipements, les installations, les utilités ou les systèmes peuvent fonctionner de manière efficace et reproductible conformément aux spécifications approuvées et au processus de fabrication. Bien que cette étape ait généralement lieu après l’achèvement réussi de la qualification d’installation et de la qualification opérationnelle, dans certains cas, il peut être approprié de l’exécuter en même temps que la qualification opérationnelle ou la validation des processus.
La qualification des performances comprend des tests réalisés à l’aide de matériaux de production, de substituts qualifiés ou d’un produit simulé dont il a été démontré qu’il a un comportement équivalent dans des conditions normales de fonctionnement avec les tailles de lots les plus défavorables. Il convient de justifier la fréquence d’échantillonnage utilisée pour confirmer le contrôle du processus.
Les tests portent sur la plage de fonctionnement du processus prévu, sauf si des données documentées issues des phases de développement confirmant les plages de fonctionnement sont disponibles.
Autres exigences
IV.8. La qualité de la vapeur, de l’eau, de l’air et des autres gaz est confirmée après l’installation conformément à l’approche susmentionnée. La période et l’étendue de la qualification tiennent dûment compte des variations saisonnières (le cas échéant) et de l’utilisation prévue de l’utilité.
IV.9. Une évaluation des risques est effectuée dans les cas où il peut y avoir un contact direct avec le produit [par exemple, les systèmes de chauffage, de ventilation et de climatisation (HVAC)] ou un contact indirect (par exemple au moyen d’échangeurs de chaleur) afin d’atténuer tout risque de défaillance.
IV.10. La qualification de l’équipement utilisé pour le conditionnement primaire s’effectue aux plages de fonctionnement minimal et maximal définies pour les paramètres de procédé critiques tels que la température, la vitesse de la machine et la pression de barrage.
V. REQUALIFICATION
V.1. Les équipements, les installations, les utilités et les systèmes sont réévalués à intervalles appropriés afin de confirmer qu’ils restent adaptés aux opérations prévues.
V.2. La nécessité d’une requalification (par exemple à la suite de changements apportés aux équipements/systèmes) est évaluée sur la base des principes de gestion du risque qualité.
VI. VALIDATION DE PROCÉDÉ
VI.1. Exigences générales
VI.1.1. La validation de procédé consiste à confirmer, documents à l’appui, que le procédé, mis en œuvre dans le respect des paramètres établis, peut être efficace et reproductible pour produire un médicament vétérinaire en respectant les spécifications et les attributs de qualité requis et conformément aux termes de l’autorisation de mise sur le marché.
VI.1.2. Lors de la validation de procédé, il est démontré que le procédé respecte systématiquement tous les attributs de qualité et tous les paramètres de procédé qui sont importants pour garantir la qualité requise du produit. La classification des paramètres de procédé et des attributs de qualité comme critiques ou non critiques est effectuée en tenant compte de la connaissance du produit et du processus et sur la base d’une évaluation des risques; elle est dûment documentée.
VI.1.3. Il est démontré que les processus de fabrication sont en mesure de garantir la production régulière d’un produit présentant la qualité requise et conforme aux exigences fixées dans l’autorisation de mise sur le marché avant la mise sur le marché des médicaments vétérinaires. La validation rétrospective n’est pas acceptable.
VI.1.4. La validation des nouveaux produits couvre tous les dosages commercialisés et les sites de fabrication prévus. La méthode des extrêmes peut être justifiée pour les nouveaux produits sur la base d’une connaissance approfondie du processus dès la phase de développement, associée à un programme approprié de supervision continue.
VI.1.5. Pour la validation des produits qui sont transférés d’un site à un autre ou au sein d’un même site, le nombre de lots de validation peut être réduit en utilisant la méthode des extrêmes. Il convient de justifier scientifiquement le recours à cette méthode sur la base de la connaissance existante du produit. Les différents dosages, tailles de lots et tailles de conditionnement/types de récipients peuvent également utiliser une méthode des extrêmes, si cela se justifie.
VI.1.6. Les lots utilisés pour la validation de procédé sont généralement de la même taille que les lots prévus à l’échelle commerciale; l’utilisation d’une autre taille de lot est dûment justifiée.
VI.1.7. Les équipements, les installations, les utilités et les systèmes utilisés pour la validation de procédé sont qualifiés. En outre, les méthodes de test utilisées pour la validation de procédé sont validées pour l’usage auquel elles sont destinées.
VI.1.8. Les lots validés ne peuvent être mis sur le marché que si cela est prédéfini et s’ils sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (y compris aux critères d’acceptation de la validation ou aux critères de vérification continue du processus) et aux termes de l’autorisation de mise sur le marché.
VI.2. Validation de procédé traditionnelle
VI.2.1. Dans le cadre de l’approche dite traditionnelle, un certain nombre de lots du produit fini sont fabriqués dans des conditions de routine afin de confirmer leur reproductibilité.
VI.2.2. Bien qu’il soit généralement admis qu’un minimum de trois lots consécutifs fabriqués dans des conditions de routine puisse constituer une validation de procédé, le nombre de lots utilisés pour la validation de procédé est justifié sur la base d’une évaluation des risques qui tient compte de la complexité du procédé et de la variabilité des résultats obtenus, ainsi que d’autres facteurs pertinents.
Un nombre différent de lots peut être justifié en fonction du recours ou non à des méthodes de fabrication standard et de l’existence ou non de produits ou de processus similaires déjà fabriqués/utilisés sur le site. Un premier exercice de validation portant sur trois lots peut devoir être complété par d’autres données obtenues à partir de lots ultérieurs dans le cadre d’un exercice de vérification continue du processus.
VI.2.3. Il convient d’élaborer un protocole de validation de procédé qui définit les paramètres de procédé critiques (c’est-à-dire les paramètres de procédé dont la variabilité a une incidence sur les attributs de qualité critiques et qui doivent donc être surveillés ou contrôlés pour garantir la qualité souhaitée du produit), les attributs de qualité critiques (c’est-à-dire les caractéristiques physiques, chimiques, biologiques ou microbiologiques qui doivent être contrôlées pour garantir la qualité souhaitée du produit) et les critères d’acceptation associés fondés sur des données de développement ou sur la connaissance du procédé.
VI.2.4. Les protocoles de validation de procédé incluent, sans s’y limiter, les éléments suivants:
a) une brève description du processus et une référence au dossier de lot concerné;
b) les fonctions et les responsabilités;
c) un résumé des attributs de qualité critiques devant faire l’objet d’investigations;
d) un résumé des paramètres de procédé critiques et des limites qui y sont associées;
e) un résumé des autres attributs et paramètres (non critiques) devant faire l’objet d’investigations ou à surveiller au cours de l’activité de validation, et les raisons de leur inclusion;
f) une liste des équipements/installations à utiliser (y compris les équipements de mesurage/de surveillance/d’enregistrement) ainsi que le statut d’étalonnage;
g) une liste des méthodes d’analyse et de validation des méthodes, le cas échéant;
h) les contrôles en cours de fabrication proposés avec les critères d’acceptation et la ou les raisons pour lesquelles chaque contrôle en cours de fabrication est sélectionné;
i) les tests supplémentaires à effectuer avec les critères d’acceptation;
j) le plan d’échantillonnage et sa justification;
k) les méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats;
l) la procédure de libération et de certification des lots (le cas échéant).
VI.3. Vérification continue du processus
VI.3.1. La vérification continue du procédé peut être utilisée comme alternative à la validation de procédé traditionnelle pour les produits élaborés dans le cadre d’une approche qualité dès la conception, lorsqu’il a été scientifiquement établi, au cours de la phase de développement, que la stratégie de contrôle établie offre un degré élevé d’assurance de la qualité du produit.
VI.3.2. La méthode par laquelle le processus sera vérifié est définie. Une stratégie de contrôle fondée sur des données scientifiques est mise au point pour les attributs requis pour les matières entrantes, les attributs de qualité critiques et les paramètres de procédé critiques. La stratégie de contrôle fait l’objet d’une évaluation régulière. La technologie d’analyse des processus et le contrôle statistique multidimensionnel du processus peuvent être utilisés comme outils.
VI.3.3. Le nombre de lots nécessaires pour démontrer que le processus est en mesure de garantir la production régulière d’un produit de la qualité souhaitée et conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché est fixé au cas par cas en tenant compte des spécificités du produit et en appliquant les principes de gestion du risque qualité.
VI.4. Approche hybride
VI.4.1. Une approche hybride combinant l’approche traditionnelle et la vérification continue du processus peut être utilisée lorsque l’expérience de fabrication et les données historiques sur les lots ont permis d’acquérir une connaissance approfondie du produit et du processus.
VI.4.2. Cette approche peut également être utilisée pour les activités de validation effectuées après des changements ou pendant la vérification continue du processus, même si le produit a été initialement validé selon une approche traditionnelle.
VI.5. Vérification continue du processus tout au long du cycle de vie
VI.5.1. La vérification continue du processus consiste à confirmer, documents à l’appui, que le processus de fabrication est en mesure de garantir la production régulière d’un produit de la qualité requise et conforme aux exigences fixées dans l’autorisation de mise sur le marché. La vérification continue du procédé est applicable quelle que soit la méthode de validation de procédé mise en œuvre (traditionnelle, continue ou hybride).
VI.5.2. L’étendue et la fréquence de la vérification continue du processus sont réexaminées périodiquement en fonction du niveau de connaissance et de performance du processus.
VI.5.3. La vérification continue du processus est effectuée dans le cadre d’un protocole approuvé ou de documents équivalents et un rapport est établi pour documenter les résultats obtenus. Des outils statistiques sont utilisés, le cas échéant, pour étayer les conclusions.
VI.5.4. La vérification continue du processus est utilisée tout au long du cycle de vie du produit pour étayer le statut validé du produit, en tenant compte des résultats de la revue qualité produit. Les changements progressifs au fil du temps sont également pris en considération et la nécessité d’éventuelles mesures supplémentaires, par exemple un régime d’échantillonnage renforcé, est évaluée.
VI.6. Validation parallèle
VI.6.1. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’il existe un rapport bénéfice/risque élevé pour l’animal traité, il peut être acceptable de ne pas mener à bien un programme de validation avant le début de la production de routine et d’utiliser une validation parallèle. Toutefois, la décision de procéder à une validation parallèle doit être justifiée, documentée et approuvée par le personnel autorisé.
VI.6.2. Lorsqu’une méthode de validation parallèle a été adoptée, il y a suffisamment de données pour étayer la conclusion selon laquelle un lot donné de produit est homogène et satisfait aux critères d’acceptation définis. Les résultats et les conclusions sont officiellement documentés et mis à la disposition de la personne qualifiée avant la certification du lot.
VII. VALIDATION DES MÉTHODES DE TEST
VII.1. Les méthodes d’analyse utilisées pour la fabrication ou le contrôle des médicaments vétérinaires (y compris celles qui étayent la validation et la qualification) sont validées. La validation démontre l’adéquation des méthodes d’analyse à l’usage prévu.
VII.2. Les procédures d’analyse, qui sont soit décrites dans la pharmacopée européenne, la pharmacopée d’un État membre, soit liées à une monographie spécifique à un produit, et réalisées conformément à la monographie, sont généralement considérées comme validées. Dans de tels cas, il convient de vérifier que le test validé est adapté à l’usage prévu.
VII.3. Lorsque des tests microbiens sont effectués sur le produit, la méthode est validée pour confirmer que le produit n’a pas d’incidence sur la récupération des micro-organismes.
VII.4. Lorsque des tests microbiens sont effectués sur des surfaces dans des salles blanches, la méthode de test est validée pour confirmer que l’utilisation d’agents désinfectants n’a pas d’incidence sur la récupération des micro-organismes.
VIII. VALIDATION DU NETTOYAGE
VIII.1. La validation du nettoyage consiste à confirmer, documents à l’appui, qu’une procédure de nettoyage donnée élimine de manière reproductible les contaminants, les résidus du produit précédent et les agents de nettoyage en dessous d’un seuil prédéfini. La validation du nettoyage est nécessaire pour confirmer l’efficacité des procédures de nettoyage pour tous les équipements en contact avec le produit.
VIII.2. Des agents de simulation (c’est-à-dire des matières qui ressemblent étroitement aux caractéristiques spécifiques du produit concerné) peuvent être utilisés à condition que cela soit scientifiquement justifié.
VIII.3. La validation du nettoyage pour des équipements similaires peut être regroupée à condition que cela soit dûment justifié.
VIII.4. Si un contrôle visuel de la propreté fait partie des critères d’acceptation pour la validation du nettoyage, ce seul critère n’est généralement pas suffisant. En outre, le nettoyage répété et les recontrôles jusqu’à l’obtention de résultats acceptables en matière de résidus ne sont pas considérés comme une approche acceptable.
VIII.5. Il est admis que la validation du nettoyage peut prendre un certain temps et que, dans de tels cas, une vérification après chaque lot est requise jusqu’à ce que la validation soit terminée. Lorsque cette approche est mise en œuvre, il y a suffisamment de données provenant de la vérification pour étayer la conclusion selon laquelle l’équipement est propre et disponible pour une autre utilisation.
VIII.6. La validation tient compte du niveau d’automatisation du procédé de nettoyage. Lorsqu’un processus automatique est utilisé, la plage de fonctionnement normale spécifiée des utilités et des équipements est validée.
VIII.7. Une évaluation est effectuée pour déterminer les facteurs variables qui influent sur l’efficacité et les performances de la procédure de nettoyage (par exemple, les opérateurs, le niveau de détail des procédures telles que les temps de rinçage, etc.). Si des facteurs variables existent, les situations du cas le plus défavorable servent de base aux études de validation du nettoyage.
VIII.8. Les limites de transfert des résidus de produit sont fondées sur une évaluation toxicologique. La justification des limites sélectionnées est documentée dans une évaluation des risques comprenant toutes les références justificatives. Des limites sont également fixées pour l’élimination des agents de nettoyage utilisés. Les critères d’acceptation tiennent compte de l’effet cumulatif potentiel de plusieurs équipements utilisés. Les adaptations suivantes sont toutefois possibles:
a) les macromolécules thérapeutiques et les peptides sont connus pour se dégrader et dénaturer lorsqu’ils sont exposés à des pH extrêmes et/ou à la chaleur, et peuvent devenir pharmacologiquement inactifs. Une évaluation toxicologique peut donc ne pas être applicable dans ces circonstances;
b) s’il n’est pas possible de tester des résidus de produits spécifiques, d’autres paramètres représentatifs peuvent être sélectionnés, par exemple le carbone organique total (COT) et la conductivité.
VIII.9. Le risque de contamination microbienne et par endotoxines est pris en considération lors de l’élaboration des protocoles de validation du nettoyage.
VIII.10. Il convient de tenir compte de l’influence du délai entre la fabrication et le nettoyage, ainsi que du délai entre le nettoyage et l’utilisation, afin de définir les délais de conservation en état sale et propre pour le procédé de nettoyage.
VIII.11. En cas de fabrication en campagne, l’incidence sur la facilité de nettoyage à la fin de la campagne est prise en considération et la durée maximale d’une campagne (en temps et/ou en nombre de lots) sert de base aux exercices de validation du nettoyage.
VIII.12. Lorsqu’une approche du cas le plus défavorable est utilisée comme modèle de validation du nettoyage, une justification scientifique est fournie pour la sélection du produit le plus défavorable et l’incidence des nouveaux produits est évaluée. Les critères permettant de déterminer le cas le plus défavorable peuvent comprendre la solubilité, la propreté, la toxicité et l’activité.
VIII.13. Les protocoles de validation du nettoyage précisent ou mentionnent les points à échantillonner, justifient la sélection de ces points d’échantillonnage et définissent les critères d’acceptation.
VIII.14. L’échantillonnage peut être effectué par écouvillage, rinçage ou par d’autres moyens en fonction de l’équipement de production. Les matériels et la méthode d’échantillonnage utilisés ne doivent pas influencer le résultat. Il est démontré que la récupération est possible à partir de toutes les matières en contact avec le produit, prélevées dans l’équipement à l’aide des méthodes d’échantillonnage utilisées.
VIII.15. La procédure de nettoyage est effectuée un nombre suffisant de fois sur la base d’une évaluation des risques et remplit les critères d’acceptation afin de prouver que la méthode de nettoyage est validée.
VIII.16. Lorsqu’un procédé de nettoyage est inefficace ou n’est pas approprié pour certains équipements, du matériel spécialisé ou d’autres mesures appropriées sont mis en œuvre.
VIII.17. Lorsque le nettoyage manuel des équipements est effectué, l’efficacité du processus manuel est confirmée à une fréquence justifiée.