1. Les procédures de nettoyage sont validées. La validation du nettoyage porte sur les situations ou les étapes du processus dans lesquelles la contamination ou le transfert de matières présente le plus grand risque pour la qualité de la substance active.
2. La validation des procédures de nettoyage tient compte des modes d’utilisation réels des équipements. Lorsque plusieurs substances actives ou produits intermédiaires sont fabriqués dans le même équipement et que cet équipement est nettoyé par le même processus, un produit intermédiaire ou une substance active représentative peuvent être sélectionnés à des fins de validation du nettoyage. Cette sélection se fonde sur:
a) la solubilité du produit intermédiaire ou de la substance active;
b) la difficulté de nettoyage;
c) le calcul des limites de résidus en fonction de l’activité, de la toxicité et de la stabilité.
3. Le protocole de validation du nettoyage décrit:
a) les équipements à nettoyer;
b) les procédures;
c) les matières;
d) les niveaux de nettoyage acceptables;
e) les paramètres à surveiller et à contrôler;
f) les méthodes d’analyse à appliquer;
g) le type d’échantillons à obtenir et la manière dont ils sont collectés et étiquetés.
4. L’échantillonnage comprend l’écouvillonnage, le rinçage ou d’autres méthodes (par exemple, extraction directe), selon le cas, pour détecter à la fois les résidus insolubles et solubles. Les méthodes d’échantillonnage utilisées permettent la mesure quantitative des niveaux de résidus restant sur les surfaces de l’équipement après nettoyage.
5. Des méthodes d’analyse validées, sensibles à la détection des résidus ou des contaminants, sont appliquées. La limite de détection de chaque méthode d’analyse est suffisamment sensible pour détecter le niveau acceptable établi de résidu ou de contaminant. Le niveau de récupération de la méthode est établi. Les limites de résidus sont concrètes, réalisables, vérifiables et fondées sur les résidus les plus nocifs. Des limites peuvent être établies sur la base de l’activité pharmacologique, toxicologique ou physiologique minimale connue de la substance active ou de son composant le plus nocif.
6. Les tests de nettoyage ou d’assainissement des équipements portent sur la contamination microbiologique et la contamination par endotoxines pour les processus où il est nécessaire de réduire le nombre total d’agents microbiens ou d’endotoxines dans la substance active, ou pour d’autres processus dans lesquels cette contamination pourrait être préoccupante (par exemple, les substances actives non stériles utilisées pour fabriquer des produits stériles).
7. Les procédures de nettoyage sont contrôlées à intervalles appropriés après validation afin de veiller à ce que ces procédures soient efficaces lorsqu’elles sont appliquées au cours de la production de routine. La propreté des équipements peut être contrôlée par des tests analytiques et un examen visuel, lorsque cela est possible. L’inspection visuelle peut permettre de détecter une contamination importante concentrée dans de petites zones qui, autrement, pourrait passer inaperçue lors de l’échantillonnage ou de l’analyse.