2004/169/CE: Décision de la Commission du 26 novembre 2003 concernant l'aide d'État que l'Italie envisage de mettre à exécution en faveur de l'entreprise pharmaceutique Cesare Serono SpA pour le développement de formes pharmaceutiques orales obtenues à partir de molécules de nature synthétique, de polypeptides et de substances conjuguées [notifiée sous le numéro C(2003) 3519] (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

(1) Par lettre enregistrée par la Commission le 27 mars 2002 (A/32355), les autorités italiennes ont notifié, conformément à l'article 88, paragraphe 3, du traité CE, un projet d'aide en faveur de l'entreprise pharmaceutique Cesare Serono SpA (IFS).

(2) La Commission a demandé des informations complémentaires concernant l'aide notifiée par lettres nos D/52251 du 7 mai 2002, D/54639 et D/54654 du 12 août 2002 et D/56044 du 25 octobre 2002.

(3) La Commission a reçu des informations des autorités italiennes le 8 août 2002 (lettre A/36069), le 23 août 2002 (lettre A/36253), le 7 octobre 2002 (lettre A/37252), le 21 octobre 2002 (lettre A/37664) et le 26 novembre 2002 (lettre A/38716).

(4) La Commission a communiqué le 7 février 2003 sa décision d'ouvrir la procédure prévue à l'article 88, paragraphe 2, du traité CE (ci-après, la décision d'ouverture de la procédure) concernant la mesure envisagée par la lettre n° SG(2003) D/228432.

(5) La décision de la Commission d'ouvrir la procédure a été publiée au Journal officiel de l'Union européenne avec invitation aux intéressés de présenter leurs observations dans le délai fixé (un mois), conformément à l'article 6, paragraphe 1, du règlement (CE) n° 659/1999.

(6) La Commission a reçu les observations d'IFS le 13 juin 2003.

(7) Par lettre (D/53893) du 17 juin 2003, la Commission a transmis les observations d'IFS au gouvernement italien.

(8) La République italienne n'a pas envoyé de réponse officielle aux lettres de la Commission des 7 février 2003 et 17 juin 2003. 2. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'AIDE 2.1. Base juridique et objet de l'aide

(9) L'aide examinée est fondée sur le décret législatif n° 297 du 27 juillet 1999(3), un régime existant autorisé par la Commission le 26 juillet 2000 [lettre SG (2000) D/430165, aide d'État N 173/2000](4).

(10) L'aide a pour objectif le "développement de formes pharmaceutiques orales obtenues à partir de molécules de nature synthétique, de polypeptides et de substances conjuguées".

(11) Le projet en question permettra à IFS de renforcer sa position dans les secteurs thérapeutiques traditionnels (neurologie et fertilité) et de développer de nouvelles activités dans des secteurs pharmaceutiques nouveaux pour la société (anti-inflammatoire, antitumoral, cardiologique).

(12) Le projet sera subdivisé en plusieurs phases ou stades bien définis, dont chacun aura un contenu scientifique spécifique: - stade 1: la caractérisation et la synthèse chimique - au niveau de laboratoire - de petites molécules, de polypeptides et de substances conjuguées pour la préparation de substances actives destinées à l'expérimentation préclinique, - stade 2: le développement d'un processus de production des formes en quantités suffisantes pour l'expérimentation clinique de la phase I, - stade 3: la vérification expérimentale et la validation de la méthode semi-quantitative et la préparation de formes pharmaceutiques tant pour les tests de stabilité que pour l'expérimentation clinique, - stade 4: la définition et le développement de méthodes analytiques pour la caractérisation qualitative et quantitative des intermédiaires de réaction, des principes actifs, des dégradés et des contaminants, ainsi que des formes pharmaceutiques orales, - stade 5: études précliniques sur animaux, notamment sur des rongeurs et des chiens (toxicologie et pharmacocinétique), - stade 6: tests cliniques sur sujets sains (phase I): évaluation de l'efficacité, des effets collatéraux et des propriétés thérapeutiques.

(13) Plus spécifiquement, les produits qui seront étudiés au cours de toutes ces phases appartiennent aux trois catégories de molécules suivantes: A. Molécules de petites dimensions Du "screening" effectué sur environ un million de molécules provenant de ses filiales étrangères, IFS prévoit d'obtenir environ 40000 "Hits" qui permettront d'identifier trois à cinq "lead compounds" (composés protéiques) - ou ingrédients actifs - présentant un intérêt pharmacologique potentiel. La tâche du nouveau centre de Guidonia Montecelio consistera à développer - suivant la bonne pratique de laboratoire (BPL) et la bonne pratique de gestion (BPG) - de nouvelles méthodes de synthèse chimique de molécules de petites dimensions pour obtenir des principes actifs et des formes pharmaceutiques finies en quantité suffisante (quelques kilos) en vue de l'expérimentation préclinique et clinique ultérieure de phase I, ou dans des tests cliniques sur des sujets sains. L'objectif est d'obtenir à la fin de la durée du projet une douzaine de nouvelles molécules de ce type par an. À la différence des molécules de grandes dimensions, les molécules de petites dimensions sont en mesure d'interférer avec des événements intracellulaires, comme une protéine, en bloquant de cette façon la pathologie. Elles sont mieux adaptées à la forme pharmaceutique pour administration orale et résistent mieux au milieu gastro-intestinal. B. Polypeptides Les polypeptides sont la partie active de la protéine qui se lie à la membrane cellulaire. Ils remplacent la protéine dans ce lien. Le projet vise à développer la synthèse chimique de polypeptides comme alternative à la manipulation génétique. C. Formes conjuguées En exploitant sa supériorité dans le domaine biotechnologique, IFS pourra créer des synergies avec la chimie organique plus classique (combinaison de molécules simples avec des macromolécules complexes). Les formes conjuguées unissent des ingrédients actifs et des composés chimiques inertes de manière à minimiser la production d'anticorps. À ce sujet, les autorités italiennes ont présenté un projet de formation détaillé concernant certaines activités spécifiques (projets de recherche et de développement, techniques analytiques, normes de qualité et de sécurité, liens avec des universités). Pour réaliser le projet de recherche et développement, la société doit développer son siège de Guidonia Montecelio (Rome). Le nouveau bâtiment (4500 m2) accueillera un laboratoire doté d'un personnel de 40 personnes (17 chercheurs, 13 techniciens et 10 agents administratifs). Ce nouveau laboratoire devra développer des systèmes de synthèse chimique de nouvelles molécules, produire des principes actifs en quantité (quelques kilos) et procéder à leur formulation sous des formes pharmaceutiques. 2.2. Forme de l'aide

(14) L'aide envisagée est accordée sous la forme d'une subvention à fonds perdu. 2.3. Intensité de l'aide, bénéficiaire et coûts éligibles

(15) IFS, la bénéficiaire de l'aide, fait partie du groupe multinational "Serono SpA", dont le siège est situé à Genève (Suisse). Serono SpA est la troisième société biotechnologique au niveau mondial, avec un chiffre d'affaires de 1,38 milliard de dollars des États-Unis en 2001.

(16) Les coûts éligibles comprennent les frais de personnel, les frais généraux, les équipements, les coûts des services de consultants, les substances utilisées et les bâtiments.

(17) Tous les coûts relatifs à l'expérimentation préclinique et clinique de phase I sont inscrits en tant que coûts des services de consultants, étant donné que ces activités ne seront pas exercées à Guidonia Montecelio mais seront confiées à d'autres sièges d'IFS (les centres de Colleretto Giacosa, de Turin et de Bourne Hall, Cambridge).

(18) Le tableau ci-après présente les données désagrégées concernant l'intensité de l'aide envisagée, ventilées par catégorie de coûts éligibles. Tous les chiffres sont exprimés en millions d'euros. >TABLE>

(19) Les autorités italiennes ont envisagé l'intensité maximale admissible tant pour les activités de développement industriel que pour les activités préconcurrentielles de recherche et de développement.

(20) La formation est qualifiée de formation générale au sens de l'article 2 du règlement (CE) n° 68/2001 de la Commission du 12 janvier 2001 concernant l'application des articles 87 et 88 du traité CE aux aides à la formation(5), les qualifications et capacités acquises dans le nouveau laboratoire étant transférables à d'autres secteurs de recherche et de développement. L'intensité admissible est de 50 %, conformément à l'article 4, paragraphe 3, dudit règlement. 2.4. Dotation et durée

(21) Le coût du projet de recherche et développement (R & D) en question sera de 72991000 euros. Sa durée prévue est de sept ans: deux ans pour le développement du laboratoire et cinq autres années pour l'exécution des activités de R & D. 3. MOTIVATION DE L'OUVERTURE DE LA PROCÉDURE

(22) Dans sa décision d'ouverture de la procédure, la Commission a autorisé la mesure d'aide dans la forme notifiée par le gouvernement italien, à l'exclusion d'un élément.

(23) Les réserves concernaient la phase des tests précliniques [voir considérant 12, cinquième tiret, ainsi que le point 3) A du considérant 18], sa catégorisation comme recherche industrielle n'ayant pas été suffisamment motivée - et, partant, également l'octroi d'une aide d'une intensité de 50 % en équivalent-subvention brut (ESB). La décision d'ouverture de la procédure ne mettait pas en doute la qualification de recherche de ces tests, ni l'admissibilité des coûts y relatifs, ni l'effet d'incitation de l'aide.

(24) Les tests précliniques précèdent les tests cliniques de phase I et consistent dans l'expérimentation des principes actifs sur différentes espèces animales, en utilisant progressivement des espèces de plus en plus proches de l'homme.

(25) D'un côté, les protocoles d'expérimentation préclinique se basent sur une série d'expériences menées sur des espèces animales différentes, dont les résultats sont enregistrés et analysés de manière critique pour vérifier la possibilité de lancer les tests de phase I. Cette activité pourrait être considérée comme de la recherche planifiée ou comme des enquêtes critiques et elles pourraient donc être qualifiées de recherche industrielle.

(26) D'un autre côté, les tests précliniques, comme les tests cliniques de phase I, se basent sur des versions "prototype" du produit, fussent-elles très imparfaites. Dans cette optique, ils pourraient être considérés, comme les tests cliniques de phase I, comme des activités préconcurrentielles de développement (étant donné qu'il s'agit de tests effectués à l'aide de produit moins matures et qu'ils précèdent les tests de phase I, ils ne peuvent évidemment être plus proches du marché que ces derniers).

(27) À la lumière de ce qui précède, la Commission ne pouvait exclure qu'au moins une partie des activités de tests précliniques puissent être qualifiées d'activités préconcurentielles de développement plus proches du marché. La Commission ne pouvait autoriser, sans procéder à des vérifications complémentaires, l'intensité de 50 % (en ESB) de l'aide envisagée par les autorités italiennes, ni l'intensité de 25 % (en ESB) prévue par l'encadrement des aides à la R & D pour le développement préconcurrentiel. 4. OBSERVATIONS DES INTÉRESSÉS

(28) Le 13 juin 2003, la Commission a reçu les observations présentées par IFS conformément à l'article 6, paragraphe 1, du règlement (CE) n° 659/1999. IFS soutient que les tests précliniques constituent une recherche industrielle au sens de l'encadrement des aides à la recherche et au développement. L'argument principal est que les activités menées à ce stade n'atteignent pas automatiquement le stade suivant, puisqu'elles sont effectuées sur un principe actif dont la synthèse n'est presque jamais optimisée et dont les effets toxicologiques sont encore inconnus. Cela est prouvé par les éléments suivants: - environ 60 à 70 % des molécules sont éliminées parce qu'elles ne dépassent pas une ou plusieurs phases des tests toxicologiques précliniques, - environ 20 à 30 % de la totalité des molécules sont renvoyées au laboratoire de Medicinal Chemistry (Discovery) pour être soumises à un processus de "lead optimization" qui a pour but de minimiser les effets toxiques indésirables, par la modification de la structure chimique, - seulement 10 % des molécules atteignent le stade suivant: "tests cliniques de phase I".

(29) En outre, les tests effectués sur des animaux de laboratoire sont très éloignés des applications sur les sujets humains sains de la phase I.

(30) IFS considère donc que les tests précliniques "sont destinés à la réalisation d'enquêtes critiques visant à acquérir de nouvelles connaissances qui peuvent être fondamentales pour la mise au point de nouveaux produits, procédés ou services."

(31) IFS propose en outre une quantification plus précise des coûts des services de consultants (tests précliniques et cliniques de phase I). Les coûts totaux d'investissement devraient donc être adaptés. D'un autre côté, IFS propose d'inscrire un nouveau poste de coûts "universités" - d'un montant de 775 millions d'euros -, sans toutefois préciser s'il doit être catégorisé en tant que recherche industrielle ou en tant que développement préconcurrentiel. 5. APPRÉCIATION DE L'AIDE 5.1. Légitimité de l'aide

(32) Les autorités italiennes ont respecté l'obligation de notification prévue à l'article 88, paragraphe 3, du traité, puisqu'elles ont notifié la mesure à la Commission avant de la mettre à exécution. 5.2. Existence de l'élément d'aide, au sens de l'article 87, paragraphe 1, du traité

(33) L'article 87, paragraphe 1, dispose ce qui suit: "sont incompatibles avec le marché commun, dans la mesure où elles affectent les échanges entre États membres, les aides accordées par les États ou au moyen de ressources d'État sous quelque forme que ce soit qui faussent ou qui menacent de fausser la concurrence en favorisant certaines entreprises ou certaines productions".

(34) La mesure favorise une entreprise, que l'on peut qualifier de grande société multinationale (IFS appartient au groupe multinational "Serono SA"), au moyen de ressources d'État (subvention à fonds perdu). Cette mesure a donc un caractère sélectif. Compte tenu de l'activité économique exercée par l'entreprise bénéficiaire, l'aide a potentiellement pour effet de fausser la concurrence et d'affecter les échanges entre États membres au sens de l'article 87, paragraphe 1, du traité. 5.3. Appréciation de l'aide au regard de l'article 87, paragraphes 2 et 3, du traité

(35) L'article 87, paragraphe 3, point c), dispose ce qui suit: "[...] peuvent être considérées comme compatibles avec le marché commun les aides destinées à faciliter le développement de certaines activités ou de certaines régions économiques, quand elles n'altèrent pas les conditions des échanges dans une mesure contraire à l'intérêt commun".

(36) L'aide au sujet de laquelle la Commission a exprimé des doutes est une aide à la recherche et au développement, qui doit être appréciée sur la base de l'encadrement communautaire des aides d'État à la recherche et au développement(6).

(37) L'annexe I, deuxième tiret, dudit encadrement précise que par "recherche industrielle", on entend "la recherche planifiée ou des enquêtes critiques visant à acquérir de nouvelles connaissances, l'objectif étant que ces connaissances puissent être utiles pour mettre au point de nouveaux produits, procédés ou services ou entraîner une amélioration notable des produits, procédés ou services existants".

(38) L'annexe I, troisième tiret, dudit encadrement, précise que par "activité de développement préconcurentiel", on entend "la concrétisation des résultats de la recherche industrielle dans un plan, un schéma ou un dessin pour des produits, procédés ou services nouveaux, modifiés ou améliorés, qu'ils soient destinés à être vendus ou utilisés, y compris la création d'un premier prototype qui ne pourrait pas être utilisé commercialement. Elle peut en outre comprendre la formulation conceptuelle et le dessin d'autres produits, procédés ou services ainsi que des projets de démonstration initiale ou des projets pilotes à condition que ces projets ne puissent pas être convertis ou utilisés pour des applications industrielles ou une exploitation commerciale. Elle ne comprend pas les modifications de routine ou modifications périodiques apportées à des produits, à des lignes de production, à des procédés de fabrication, à des services existants et à d'autres opérations en cours, même si ces modifications peuvent représenter des améliorations".

(39) Sur la base des éléments fournis par IFS et compte tenu du taux très élevé de tests improductifs (60 à 70 %) au cours de la phase de développement de l'expérimentation préclinique, la Commission considère que cette activité ne saurait être considérée comme une certification technique ou comme une validation d'un prototype, c'est-à-dire comme la formulation conceptuelle et le dessin d'autres produits, procédés ou services ou comme des projets de démonstration initiale ou comme des projets pilotes, au sens de l'annexe I, troisième tiret, de l'encadrement.

(40) La Commission considère au contraire que l'expérimentation préclinique effectuée par l'entreprise vise plutôt à l'acquisition de nouvelles connaissances, qui pourraient se révéler fondamentales seulement dans une phase ultérieure du développement. Le taux de succès de 10 % est conforme aux valeurs moyennes du secteur et atteste que les résultats obtenus dans cette phase de développement pharmacologique sont encore bien éloignés tant de la production que de la commercialisation d'une substance pharmacologique. La Commission a en outre tenu compte des coûts élevés desdits tests.

(41) En l'espèce, l'expérimentation peut par conséquent être assimilée à la recherche industrielle au sens de l'encadrement des aides à la recherche et au développement.

(42) En ce qui concerne le nouveau calcul des coûts admissibles (nouvelle quantification des coûts des services de consultants et introduction d'un nouveau poste de coût), la Commission ne peut tenir compte de ces éléments dans la présente décision. Elle constate que les autorités italiennes n'ont notifié aucune modification du projet et, conformément à l'article 88, paragraphe 3, du traité, elles seules sont compétentes pour le faire. 6. CONCLUSION

(43) Compte tenu de ce qui précède, la Commission considère que la phase d'expérimentation préclinique du projet notifié sous le n° N 213/2002 est conforme aux dispositions de l'encadrement communautaire pour les aides d'État à la recherche et au développement, notamment à son annexe I, deuxième tiret ("recherche industrielle"), et qu'elle peut par conséquent bénéficier d'une dérogation au sens de l'article 87, paragraphe 3, point c, du traité, à concurrence de 50 % en ESB sur la base du point 5.3 dudit encadrement, A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION: