2001/571/CE: Décision de la Commission du 18 juillet 2001 relative aux dispositions nationales concernant la pharmacovigilance communiquées par l'Allemagne (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) [notifiée sous le numéro C(2001) 1974]

(1) Les règles communautaires en vigueur actuellement en matière de pharmacovigilance, c'est-à-dire de surveillance des médicaments après l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché, sont réunies dans le chapitre V bis (articles 29 bis à 29 decies) de la directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques(1), modifiée en dernier lieu par la directive 2000/38/CE(2). Le chapitre V bis a été introduit dans la directive 75/319/CEE par la directive 93/39/CEE(3).

(2) La réglementation relative à la communication des effets indésirables qui est pertinente pour la présente notification figure, pour l'essentiel, à l'article 29 quinquies. Selon le paragraphe 1 de cet article, la personne responsable de la mise sur le marché d'un médicament est tenue d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un professionnel de la santé et de la notifier aussitôt, dans un délai de quinze jours au plus tard, à l'autorité compétente. Conformément au paragraphe 2 du même article 29 quinquies, il y a lieu de réunir des documents sur tous les autres effets indésirables présumés et de les soumettre à intervalles réguliers aux autorités compétentes. L'article 29 decies autorise la Commission à modifier les dispositions du chapitre V bis dans le cadre de la procédure de réglementation prévue à l'article 37 bis de la directive 75/319/CEE afin de tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

(3) En considération des connaissances nouvelles acquises en matière de pharmacovigilance, des efforts déployés en vue d'une harmonisation internationale des informations sur la pharmacovigilance ainsi que des progrès techniques réalisés dans le domaine de la collecte et de la diffusion électroniques des données, la Commission a eu recours à l'article 29 decies et a modifié plusieurs points des dispositions susmentionnées grâce à la directive 2000/38/CE. Pour ces modifications, la Commission, conformément à l'article 95, paragraphe 3, du traité CE, a pris pour base un niveau de protection élevé en tenant compte notamment de toutes les nouvelles évolutions basées sur des faits scientifiques. Dans un souci de clarté juridique, les différentes dispositions ont été entièrement reformulées quelle que soit l'importance de la modification.

(4) L'objectif principal de la directive 2000/38/CE est de passer des systèmes actuels de pharmacovigilance, organisés pour l'essentiel au niveau national et sur support papier, à un système électronique à l'échelle de la Communauté. Toutes les informations relatives à la pharmacovigilance seront introduites dans ce système et ensuite stockées automatiquement dans une base de données, créée auprès de l'AEEM (Agence européenne pour l'évaluation des médicaments) en application du règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments(4). Les États membres, la Commission et l'AEEM elle-même pourront, à tout moment, consulter les données de cette base. Compte tenu des connaissances nouvelles et des progrès dans le domaine de la technologie de l'information, ce réseau électronique doit permettre d'organiser de manière plus efficace que jusqu'à présent la collecte et l'échange des données, libérer les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché de contraintes inutiles en matière d'information et, globalement, améliorer la surveillance des médicaments dans la Communauté.

(5) Les dispositions essentielles régissant la notification des effets indésirables figurent aux paragraphes 2 et 4 de l'article 29 quinquies, dans leur nouvelle version de l'année 2000. Conformément au paragraphe 2 de cet article, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un professionnel de la santé et de la notifier aussitôt à l'autorité compétente de l'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit, au plus tard dans les quinze jours civils suivant sa communication. Selon le paragraphe 4, nouvelle version(5), le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit assurer que tout effet indésirable grave et inattendu présumé, survenu sur le territoire d'un pays tiers et ayant été porté à son attention par un professionnel de la santé, est notifié immédiatement, et au plus tard dans un délai de quinze jours civils, à l'AEEM et aux autoriés compétentes des États membres dans lesquels le médicament est autorisé.

(6) L'article 29 septies, paragraphe 1, nouvelle version, prévoit que l'AEEM met en place, en collaboration avec les États membres et la Commission, un réseau informatique en vue de faciliter l'échange d'informations sur la pharmacovigilance concernant les médicaments commercialisés dans la Communauté, destiné à permettre à toutes les autorités compétentes d'assurer simultanément la mise en commun des informations. Le paragraphe 2 de ce même article dispose que les États membres s'assurent, à l'aide du réseau susmentionné, que les notifications d'effets indésirables graves présumés, survenus sur leur territoire, sont mises aussitôt à la disposition de l'Agence et des autres États membres, au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification. 2. Dispositions nationales

(7) Les dispositions notifiées par la République fédérale d'Allemagne sont celles de l'article 29, paragraphe 1, phrases 2 à 8, de la loi sur le commerce de médicaments (ci-après dénommée "AMG") dans sa version publiée le 11 décembre 1998(6). Selon l'article 29, paragraphe 1, deuxième phrase, de l'AMG, le demandeur est tenu de notifier immédiatement à l'autorité fédérale compétente, au plus tard cependant dans un délai de quinze jours après en avoir eu connaissance, toute suspicion d'effet indésirable grave ou d'interaction grave avec d'autres produits, ainsi que certains abus. Faute de plus amples précisions dans la formulation, cette obligation existe que la suspicion concerne le territoire de la République fédérale d'Allemagne ou l'étranger et que l'effet indésirable soit en principe connu ou non. Les phrases 3 à 8 du paragraphe 1 de l'article 29 de l'AMG contiennent d'autres dispositions relatives aux informations à réunir sur les effets indésirables et à leur communication aux autorités compétentes. 3. Comparaison entre les dispositions allemandes et les dispositions communautaires

(8) Les dispositions de l'article 29, paragraphe 1, deuxième phrase de l'AMG relatives à l'obligation de déclaration des effets indésirables d'un médicament se distinguent de celles de l'article 29 quinquies dans sa version modifiée par la directive 2000/38/CE sur deux points:

(9) Aux termes de l'article 29, paragraphe 1, deuxième phrase, de l'AMG, le demandeur est tenu de déclarer toute suspicion d'effet indésirable grave portée à sa connaissance, c'est-à-dire que le cas suspect se soit produit en Allemagne ou hors d'Allemagne. Selon l'article 29 quinquies, paragraphe 2, nouvelle version, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ne doit notifier les effets indésirables qu'à l'autorité compétente de l'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit.

(10) Si l'effet indésirable grave présumé est survenu sur le territoire d'un pays tiers, c'est-à-dire en dehors de la Communauté, l'article 29 quinquies, paragraphe 4, nouvelle version, ne prévoit une obligation de notification que s'il s'agit d'un effet indésirable inattendu. L'article 29, paragraphe 1, deuxième phrase, de l'AMG ne comporte pas de telle restriction. II. PROCÉDURE

(11) Par une lettre datée du 18 janvier 2001 et reçue par le secrétariat général de la Commission le 25 janvier 2001, la représentation permanente de la République fédérale d'Allemagne auprès de l'Union européenne demande, en se référant à l'article 95, paragraphe 4, du traité CE, à pouvoir maintenir en vigueur les dispositions de l'article 29, paragraphe 1, phrases 2 à 8, de la loi AMG concernant l'obligation de notification des effets indésirables. Selon l'Allemagne, ce maintien est justifié par des exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE, à savoir la protection de la santé et de la vie des personnes.

(12) Par une lettre du 2 mars 2001, la Commission a informé les autorités allemandes qu'elle avait reçu la notification en application de l'article 95, paragraphe 4, du traité CE et que le délai de six mois prévu pour l'examen de la notification conformément à l'article 95, paragraphe 6, du traité CE avait commencé à courir le 26 janvier 2001, lendemain du jour de réception de la notification.

(13) Par une lettre du 17 avril 2001, la Commission a porté la notification de la République fédérale d'Allemagne à la connaissance des autres États membres et leur a donné la possibilité de faire connaître leur opinion dans un délai d'un mois. Un avis a en outre été publié au Journal officiel des Communautés européennes(7) afin d'informer les autres parties intéressées des dispositions notifiées dont l'Allemagne demande le maintien en vigueur. III. APPRÉCIATION 1. Vérification de la recevabilité

(14) La notification du gouvernement allemand a pour objectif de maintenir en vigueur les obligations de déclaration des effets indésirables prévues par l'article 29 de la loi AMG qui s'écartent des dispositions de la directive 2000/38/CE. Cette directive a été arrêtée sur la base de l'article 29 decies de la directive 75/319/CEE, une directive elle-même fondée sur l'ex-article 100a (actuellement article 95) du traité CE. La directive 2000/38/CE constitue ainsi une mesure d'harmonisation au sens de l'article 95, paragraphe 4, du traité CE.

(15) Conformément aux exigences de l'article 95, paragraphe 4, du traité CE, l'Allemagne a communiqué à la Commission le texte pertinent des dispositions nationales à maintenir en vigueur ainsi que les raisons justifiant, à ses yeux, le maintien de ces dispositions.

(16) La Commission estime donc que la communication de l'Allemagne lui demandant de pouvoir maintenir les dispositions de l'article 29, paragraphe 1, phrases 2 à 8 de l'AMG qui s'écartent de celles de la directive 2000/38/CE est recevable sur la base de l'article 95, paragraphe 4, du traité CE. 2. Vérification du bien-fondé

(17) La Commission ne peut accepter une notification selon l'article 95, paragraphe 4, du traité CE que si toutes les conditions mentionnées à l'article 95 sont remplies. Il faut, en particulier, que le maintien des dispositions nationales soit justifié par des exigences importantes visées à l'article 30 du traité CE ou relatives à la protection de l'environnement ou du milieu de travail (article 95, paragraphe 4, du traité CE). Il faut, en outre, que les dispositions nationales ne soient ni un moyen de discrimination arbitraire ni une restriction déguisée dans le commerce entre États membres et qu'elles ne constituent pas une entrave au fonctionnement du marché intérieur (article 95, paragraphe 6, du traité CE). a) Exigences importantes

(18) En examinant la question de savoir si les dispositions nationales notifiées conformément à l'article 95, paragraphe 4, du traité CE sont justifiées par des exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE, la Commission doit se fonder sur les raisons invoquées par l'État membre pour justifier le maintien des dispositions nationales. Cela veut dire que, d'après le traité, l'État membre demandant à maintenir des dispositions nationales doit prouver que ces dispositions sont justifiées. Dans le cadre de la procédure de l'article 95 du traité CE, la Commission doit en principe se limiter à vérifier la pertinence des éléments justificatifs soumis par l'État membre, sans rechercher elle-même d'éventuelles justifications.

(19) L'Allemagne invoque des exigences importantes relatives à la protection de la santé et de la vie des personnes et donc l'une des raisons mentionnées à l'article 30 du traité CE. Selon elle, le maintien des obligations de déclaration telles qu'elles sont prévues actuellement par l'article 29, paragraphe 1, phrases 2 à 8 de l'AMG doit garantir un niveau aussi élevé que possible de protection de la santé de la population en ce qui concerne la consommation de médicaments. Ce haut niveau de protection national serait menacé par la transposition de la directive 2000/38/CE du fait, d'une part, que les effets indésirables ne devraient désormais plus être notifiés qu'à l'État membre sur le territoire duquel ils sont apparus et, d'autre part, que les effets indésirables survenus dans un pays tiers ne devraient plus être notifiés que s'ils sont "inattendus". aa) Notification d'effets indésirables survenus dans un État membre

(20) L'Allemagne considère que la notification d'effets indésirables au seul État membre dans lequel le cas suspect s'est produit est "inacceptable sur le plan de la politique de la santé". Elle justifie ce point de vue par le fait que le réseau informatique prévu par la directive 2000/38/CE n'existe pas encore et que, en conséquence, la limitation des obligations de notification ne permet pas de garantir, dans le proche avenir, une information identique - en termes de délais et de qualité - des autorités de tous les États membres.

(21) Il n'est cependant pas possible d'en déduire la présence d'exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE, pour deux raisons.

(22) D'une part, l'argument selon lequel le réseau informatique visé par la directive 2000/38/CE n'existe pas encore et ne pourra pas être mis en place dans un proche avenir, tout au moins pas d'ici au 5 décembre 2001, n'est pas pertinent. Les travaux préparatoires que l'AEEM et la Commission doivent entreprendre en vue de la création du réseau informatique prévu par l'article 29 septies, nouvelle version, seront achevés d'ici au 5 décembre 2001, conformément au délai fixé. Selon le calendrier actuel, l'AEEM mettra en place la version de base de la base de données centrale d'ici au 1er décembre 2001. Dès cette date, les informations sur des cas présumés d'effets indésirables au sens des paragraphes 2 à 5 du nouvel article 29 quinquies pourront être introduites dans la base de données et consultées par les autorités de tous les États membres. Les conditions techniques et organisationnelles pour la création et l'exploitation du réseau informatique seront donc remplies à l'expiration du délai de transposition de la directive 2000/38/CE, contrairement à ceux qu'avance l'Allemagne. Il faut toutefois remarquer que la constitution de la base de données est une tâche qui n'incombe pas uniquement à l'AEEM. Conformément à l'article 29 septies, paragraphe 2, nouvelle version, les États membres sont tenus de transmettre à l'AEEM ainsi qu'aux autres États membres, à l'aide du nouveau réseau, toutes notifications d'effets indésirables qui leur auront été communiquées. Cela exige, en premier lieu, l'introduction des données par les États membres et, en deuxième lieu, leur transmission à la base de données mise en place à l'AEEM, où elles seront automatiquement transférées dans la base de données centrale et consultables. Afin de garantir la comparabilité générale et une meilleure clarté des notifications, les participants sont convenus de mettre en oeuvre, pour la saisie et l'introduction des données, les normes élaborées dans le cadre de l'"International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use". La plupart des États membres ne pourront introduire les normes harmonisées dans leur système national et commencer à transmettre leurs données à l'AEEM conformément à ces normes qu'au cours de l'année 2002. Lorsqu'un État membre n'aura pas encore mené à bien la transposition, seules les informations de base relatives au produit concerné, au patient et à la nature de l'effet indésirable seront introduites et consultables électroniquement dans la base de données centrale de l'AEEM en cas de présomption d'effets indésirables dans cet État membre. Cela n'entravera cependant pas la diffusion générale des informations sur la pharmacovigilance au sein de la Communauté. Si un État membre n'a pas adapté son système à la date prévue du 5 décembre 2001, il est tenu, conformément à l'article 29 septies, paragraphe 2, nouvelle version, à transmettre les notifications sous une autre forme appropriée. Le fait que le réseau informatique ne soit pas encore entièrement opérationnel n'aura donc pas de conséquences néfastes sur la protection de la santé.

(23) D'autre part, le droit en vigueur dans la plupart des États membres ne corrobore pas l'argumentation de l'Allemagne selon laquelle des exigences importantes de protection de la santé imposent le maintien de l'obligation de notifier les effets indésirables, y compris ceux qui se produisent sur le territoire d'autres États membres. Dans la situation juridique actuelle, quatre États membres seulement demandent que les autorités nationales soient informées des présomptions d'effets indésirables graves concernant un autre État membre. Il s'agit, outre l'Allemagne, de l'Autriche, du Portugal et du Royaume-Uni. Tous les autres États membres ne demandent une telle notification aux autorités nationales que si l'effet indésirable s'est produit sur leur propre territoire. En ce qui concerne l'information sur les effets indésirables survenus dans d'autres États membres, la très grande majorité considère manifestement que le réseau d'information existant déjà au sein de la Communauté est suffisant. Cela sera certainement encore plus vrai pour le réseau informatique nettement amélioré qui doit être mis en place aux termes de la directive 2000/38/CE.

(24) Au total, on ne peut donc pas dire qu'il existe des exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE susceptibles de justifier le maintien de l'obligation de notifier les effets indésirables survenus dans d'autres États membres. La limitation de cette obligation qui est prévue à l'article 29 quinquies, paragraphe 2, nouvelle version, constitue au contraire la suite logique de la mise en place du nouveau réseau informatique. Grâce à ce réseau, les États membres auront accès aux mêmes informations que dans le passé, mais sous une forme améliorée. Maintenir les obligations de notification actuelles constituerait une charge inutile et non justifiable pour le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. bb) Notification d'effets indésirables survenus dans des pays tiers

(25) En ce qui concerne les dispositions de l'article 29 quinquies, paragraphe 4, nouvelle version, qui limitent l'obligation de notification des effets indésirables survenus dans des pays tiers aux seuls effets inattendus, l'Allemagne déclare qu'une telle limitation accroîtrait considérablement le risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments comprenant des éléments biologiques. Le risque de transmission d'un virus par des médicaments élaborés à partir d'éléments du corps humain est mentionné dans les informations relatives au produit. Dans le cas d'une présomption de transmission de virus, par exemple de virus du sida ou de l'hépatite, par un tel médicament, l'effet indésirable ne serait pas à considérer comme "inattendu" et devrait donc être notifié s'il survient dans un pays tiers. Cela pourrait entraver les rappels de lots ainsi que les efforts visant à identifier les autres patients susceptibles d'être contaminés et à mettre en oeuvre les mesures de diagnostic et de thérapie qui seraient alors nécessaires.

(26) Les arguments de l'Allemagne se référant aux exemples concrets d'une transmission de virus du sida ou de l'hépatite sont fondés sur un malentendu. L'Allemagne part de l'hypothèse qu'une contamination d'un médicament par des virus du sida ou de l'hépatite serait à considérer comme un effet indésirable "attendu" et ne serait donc pas couverte par l'obligation de notification qui, selon la directive 2000/38/CE, est limitée aux effets "inattendus" lorsqu'ils se produisent dans des pays tiers. Cette interprétation est inexacte. Dans le cadre de leur processus de fabrication et d'autorisation, les produits sanguins subissent un examen visant à détecter la présence de tels virus. Il y a donc lieu de considérer en principe que les médicaments contenant de tels produits ne sont pas contaminés. S'il se produit, malgré tout, une telle contamination, il s'agit d'un effet indésirable inattendu qui est entièrement soumis à l'obligation de notification, aux termes des nouvelles dispositions également.

(27) Indépendamment de la question de savoir si la contamination d'un médicament par des virus peut à proprement parler être considérée comme un effet indésirable attendu, il existe encore une autre raison pour laquelle l'argumentation de l'Allemagne ne peut pas s'appuyer sur des exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE. De fait, les éventuels effets indésirables attendus doivent être pris en compte dès le stade de l'essai et de l'autorisation des produits, alors qu'une telle prise en compte n'est naturellement pas possible pour les effets inattendus. Lors de la surveillance ultérieure des médicaments dans le cadre de la pharmacovigilance, les effets indésirables inattendus revêtent donc une importance particulière par rapport aux effets attendus. Un enregistrement général des effets indésirables, y compris de ceux qui se sont produits en dehors de la Communauté, ne semble donc nécessaire que s'il s'agit d'effets inattendus.

(28) La conclusion ci-dessus est le résultat de connaissances scientifiques acquises au cours des dernières années dans le cadre de la procédure communautaire centralisée établie pour l'autorisation des médicaments par le règlement (CEE) n° 2309/93. Cette procédure est obligatoire pour certains produits de la haute technologie et de la biotechnologie qui sont considérés comme particulièrement complexes et sensibles. Pour ces médicaments, l'article 22, paragraphe 1, deuxième alinéa, du règlement (CEE) n° 2309/93 limite néanmoins les obligations de notification des effets indésirables survenant dans des pays tiers aux effets inattendus. Les analyses et les exploitations scientifiques des informations sur les effets indésirables des médicaments soumis à la procédure d'autorisation centralisée ont confirmé qu'il n'était pas nécessaire de recenser et d'exploiter les données concernant la survenue d'effets indésirables attendus dans des pays tiers.

(29) Cette appréciation est en outre étayée par le fait que la République fédérale d'Allemagne est l'unique État membre qui ne limite pas l'obligation de notification d'effets indésirables survenus dans un pays tiers aux seuls effets inattendus, mais étend cette obligation aux effets indésirables attendus. Aucun autre État membre n'estime nécessaire, pour protéger la santé et la vie des personnes, d'inclure dans les systèmes de pharmacovigilance la notification d'effets indésirables graves et attendus présumés qui sont survenus dans un pays tiers.

(30) En conséquence, l'Allemagne ne peut pas non plus invoquer des exigences importantes au sens de l'article 30 du traité CE pour maintenir une obligation de notification des effets indésirables graves et attendus présumés qui sont survenus dans un pays tiers. Les prescriptions de l'article 29 quinquies, paragraphe 4, nouvelle version, mettent en oeuvre des connaissances scientifiques nouvelles, sans porter atteinte au haut niveau de protection de la santé dans la Communauté. b) Discrimination arbitraire, restriction déguisée au commerce, entrave au fonctionnement du marché intérieur

(31) L'article 95, paragraphe 6, du traité CE prévoit que la Commission approuve ou rejette les dispositions nationales après avoir vérifié si elles sont ou non un moyen de discrimination arbitraire ou une restriction déguisée dans le commerce entre États membres et si elles constituent ou non une entrave au fonctionnement du marché intérieur.

(32) Comme le recours formé par l'Allemagne n'est pas justifié au regard des conditions mentionnées à l'article 95, paragraphe 4, du traité CE, la Commission n'a pas besoin de vérifier si les dispositions nationales en cause constituent ou non un moyen de discrimination arbitraire, une restriction déguisée au commerce entre les États membres ou une entrave au fonctionnement du marché intérieur. IV. CONCLUSION

(33) La Commission estime donc que le recours formé par l'Allemagne est - recevable, - mais non justifié.

(34) La Commission décide, en conclusion, de rejeter ce recours conformément à l'article 95, paragraphe 6, du traité CE, A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION: